[发明专利]脂氧素A4类似物

说明书

本申请是2002年11月5日提交的，发明名称为“脂氧素A₄类似物” 的中国专利申请02826853.9的分案申请。

技术领域

本发明涉及脂氧素A₄类似物，它们在治疗炎性与自体免疫疾病和肺 与呼吸道炎症中的应用，和包含所述类似物的药物组合物以及它们的制备 方法。

背景技术

脂氧素类，和白三烯类、前列腺素类和血栓烷类一起组成一组总称为 廿烷类的生物活性氧合脂肪酸。廿烷类都是通过酶的花生四烯酸级联由膜 磷酯从头合成的。自它们最早于1984年被发现以来，明显看出脂氧素类 作为结构独特的一类廿烷类，具有有效的抗炎性能，这提示它们可能具有 治疗潜力(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara， Y.M.等，Kidney Int.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等， Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；和Serhan，C.N.， Biochem.Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。尤其令人感兴趣的是脂 氧素类拮抗白三烯及其他炎性因子(inflammatory agent)如血小板活化因 子、FMLP、免疫复合物和TNFα的炎症前期功能的能力。因此脂氧素类是 有效的抗嗜中性白细胞(PMN)剂，它们抑制PMN趋化性、同型聚集、粘 附、迁移通过内皮和上皮细胞、着边/血细胞渗出和组织浸润(Lee，T.H.等， Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp.195-203；Fiore，S.等，Biochemistry(1995)，Vol. 34，pp.16678-16686；Papyianni，A.等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp. 2264-2272；Hedqvist，P.等，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp. 157-572；Papyianni，A.等，Kidney Intl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。此外， 脂氧素类能够向下调节内皮P-选择蛋白表达和对PMN的粘附性(Papyianni， A.等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272)、支气管和血管平滑肌收 缩、系膜细胞收缩和粘附性(Dahlen，S.E.等，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo.. 229，pp.107-130；Christie，P.E.等，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp. 1281-1284；Badr，K.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp. 3438-3442；和Brady，H.R.等，Am.J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815) 和嗜曙红细胞趋化性和脱粒(Soyombo，O.等，Allergy(1994)，Vol.49，pp. 230-234)。

脂氧素类，特别是脂氧素A₄的这种独特的抗炎模式已激起了开发它 们作为治疗炎性或自体免疫疾病和肺与呼吸道炎症的治疗剂的潜力的兴 趣。这些表现出显著的炎性浸润的疾病和炎症尤其令人感兴趣，且它们包 括皮肤病如银屑病，和类风湿性关节炎，和呼吸疾病如哮喘。