[发明专利]转录调控物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种转录调控物组合物。 

背景技术

雄激素定义为广泛种类的主要控制雄性特征发展及维持的类固醇激素。其经由雄激素受体(AR)发挥其生理作用，该雄激素受体为类固醇激素核受体总科中的一员。该AR通过结合雄激素(例如睾固酮)或相关配位体得以活化。经活化之AR引发信号转导路径，其驱动众多＂雄激素响应＂靶基因(例如前列腺特异性抗原(PSA))之转录增加。应注意的是，此路径中的信号转导步骤尚未完全阐明。 

由雄激素活化AR，接着增加雄激素响应靶基因的转录，会激发众多疾病，例如前列腺癌。因此，治疗前列腺癌通常包括投与AR拮抗剂。不幸地，由于由癌细胞所表现之AR常变成雄激素非依赖性，意即组成性活性(例如由于突变)，因此其效用常为短期的。因此，配位体非依赖性AR即使在AR拮抗剂存在下仍驱动高水平的支持持久性癌生长的靶基因转录。 

因此，需要在AR活化下游的信号转导步骤中调控雄激素回应靶基因转录的组合物，以及用于其识别及治疗用途的方法。 

发明内容

本发明部分基于意外发现，即IκB激酶亚单位α(IKKα)与AR相互作用且其活性对于雄激素响应基因转录很关键。 

因此，本发明一方面涉及通过对受检者投与含有有效剂量之IKKα活性抑制剂的组合物来治疗雄激素刺激的疾病的方法。较佳地，在投与该组合物之前，该受检者经诊断患有该雄激素刺激的疾病。雄激素刺激的疾病为由AR活性所引起或恶化的任何健康异常病症，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、乳癌、男性秃头症、痤疮丙酸杆菌、多囊性卵巢症、体 染色体显性多囊性肾病或雄性素过多症。组合物可含有来自蟛蜞菊(Wedelia chinensis)、鳢肠(Eclipta prostrata)或旱莲草(Eclipta alba)的提取物。IKKα活性抑制剂可为叶含蟛蜞菊内酯(wedelolactone)、叶黄酮(luteolin)、槲皮酮(quercetin)、洋元荽黄素(apigenin)、15-脱氧-Δ^12，14-前列腺素J₂或前列腺素A1。该方法也包括在对受检者投与上述组合物之前或之后测定来自该受检者的生物试样中的PSA含量。在投药之前测定PSA含量适用于诊断受检者患有雄激素刺激的疾病(例如前列腺癌)。在投药之后所测定的PSA含量为响应上述用于治疗雄激素刺激的疾病之方法的治疗的可靠指数。 

本发明另一方面涉及通过对高风险受检者投与含有有效剂量的IKKα活性抑制剂来降低该受检者的前列腺癌风险的方法。 

本发明另一方面涉及用于识别调控物(意即IKKα调节的转录活性的抑制剂或刺激剂)的方法。转录活性抑制剂适用于(例如)治疗诸如前列腺癌等的雄激素刺激的疾病。该方法包括(1)提供哺乳动物细胞，其表达IKKα及AR，且含有包括可操作性地连接于编码报导体多肽序列上的雄激素回应促进剂序列的分离的核酸，从而使得该细胞也表达该报导体多肽，(2)将该细胞与测试组合物接触，且(3)检定表达量(意即mRNA或蛋白质的表达量)或报导体多肽的活性。若该测试组合物增加或降低与负控制治疗有关的表达量或编码的报导体多肽的活性，则认为其为由IKKα调节的转录活性的调控物。经表达的AR可为组成性活性突变体。若AR为非组成性活性，则该方法包括将细胞与AR促效剂接触。该方法也可包括判定测试组合物对IKKα活性的作用以进一步表征机制，测试组合物通过该机制调控由此激酶调节的转录活性。 

本发明另一方面涉及用于测定非人类哺乳动物测试受检者中由IKKα调节的转录活性的方法。该方法适用于(例如)判定活体内候选IKKα抑制剂组合物的功效。该方法包括(1)引入众多细胞，其表现IKKα及雄激素受体，且含有具有可操作性 地连接于编码报导体多肽序列上的雄激素回应促进剂序列的分离的核酸，从而使得该细胞也表达该报导体多肽；及(2)检测由该等细胞所表达的报导体多肽的活性。报导体活性(例如活体内)的检测指示测试受检者中由IKKα调节的转录活性。该方法也可包括测定来自测试受检者的生物试样中的IKKα活性程度。 

本发明其它特征或优点将因以下实施方式亦及申请专利范围而显而易见。 

实施方式 

下文所描述用于识别特定调控例如雄激素响应靶基因而发生转录的IKKα调节型转录(IKKαRT)的组合物的方法。下文也描述通过投与有效剂量的所属组合物来治疗患有雄激素刺激的疾病或对于雄激素刺激的疾病具高风险的受检者的方法。 

IKKαRT调控物组合物(意即降低或增加IKKαRT的组合物)通过雄激素回应报导体检测来识别。