[发明专利]含有氨氯地平和阿多伐他丁的治疗组合物

说明书

本申请为分案申请，其母案申请的申请号为98808460.0，申请日为1998年8月11日，发明名称为“含有氨氯地平和阿多伐他丁的治疗组合物”。

本发明涉及氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁(atorvastatin)或其可药用盐的药物组合物，含有这种组合物的药盒，以及用这种组合物治疗患有心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。本发明还涉及氨氯地平和阿多伐他丁的加合和协同组合物，而这些加合和协同组合物被用于治疗患有心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。

                       发明背景

从3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)到甲羟戊酸酯的转变是胆固醇生物合成过程中的早期和限速步骤。该步骤靠酶HMG-CoA还原酶催化。抑制类素抑制HMG-CoA还原酶催化这个转变过程。因此，抑胃酶氨酸是极具潜力的降脂药。

公开于美国专利5,273,995(该文在此引作参考)的阿多伐他丁钙目前以Lipitor^商品名出售，其结构式如下：

阿多伐他丁钙是HMG-CoA的选择性、竞争性抑制剂。因此，阿多伐他丁钙是有效的降脂化合物。阿多伐他丁的游离羧酸形式主要以下式的内酯形式存在，

它公开于美国专利4,681,893，该文在此引作参考。

氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平磺酸盐(也称作氨氯地平磺酸盐)。氨氯地平和氨氯地平磺酸盐都是有效及长效钙通道阻断剂。因此，氨氯地平，氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血药。美国专利5,155,120也公开了氨氯地平及其可药用酸加成盐作为治疗充血性心力衰竭的用途。氨氯地平磺酸盐目前以Norvasc^商品名出售。氨氯地平的结构式如下：

动脉粥样硬化是以不规则分布的脂肪沉积在动脉内膜中为特征的疾病，所说动脉包括冠状动脉，颈动脉和末梢动脉。动脉粥样硬化冠心病(本文称为“CHD”)占心血管疾病总死亡率的53％。用于CHD的费用占整个美国心血管保健开支的近一半(约500-600亿美元)和每年全国医疗费用的约6％。尽管人们试图改善继发症的危险因素，例如，尤其是吸烟，肥胖和缺乏锻炼，以及通过改进食谱和药物治疗来治疗异常脂血症，但CHD仍然是美国最普遍的死亡原因。

高浓度血胆固醇和血脂是引起动脉粥样硬化的症状。众所周知，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA还原酶)的抑制剂可以有效降低血浆胆固醇浓度，特别是人体内的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(Brown和Goldstein，《新英格兰医学杂志》(New EnglandJournal of Medicine)，1981，305，No.9，515-517)。现在已经建立起降低LDL-C从而防止冠心病的方法(例如，见斯堪的纳维亚西姆伐他丁存活性研究组：对4444名患有冠心病的患者进行降低胆固醇随机试验：斯堪的纳维亚西姆伐他丁存活性研究(4S)，Lancet，1994，344，1383-89；及Shepherd，J等人，“用帕伐他丁预防高血胆固醇的人患冠心病”，《新英格兰医学杂志》，1995，333，1301-07)。

心绞痛是在胸内剧烈收缩的疼痛，常常从心口辐射到左肩，并下至左臂。通常心绞痛是由于心脏缺血而且常常由冠心病引起。

目前，对症状性心绞痛的治疗各国之间明显不同。在美国，常用手术或PTCA方法治疗患有稳定心绞痛症状的患者。经过PTCA或其它治疗心绞痛的手术方法治疗的患者常常会伴生并发症如(心瓣)再狭窄。这种再狭窄既可以表现为对血管成形术引起的创伤的短期增生反应，也可以表现为在移植血管和血管成形的节段中的动脉粥样硬化过程的长期发展过程。

对心绞痛症状的处理涉及到大量药物的使用，通常联合使用下面几类药物中的两种或多种：β阻断剂，硝酸盐和钙通道阻断剂。即使不是全部，大多数患者一般也需要用降血脂药进行治疗。国家胆固醇教育规划(NCEP)认为作为特殊类型患有冠心病的患者需要主动提高LDL-C的治疗。