[发明专利]新抗生素卡莫霉素(Chemomicin)B、C、D及其制造方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一组新的角蒽环类抗生素(Angucyclinone)：卡莫霉素B、C、D及其制备方法、以卡莫霉素B、C、D为活性成分的药物组合物以及卡莫霉素B、C、D在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

迄今发现来源于微生物的抗生素已超过万余种，其中许多作为医药，农药已得到广泛应用。Angucyclinone类抗生素是20世纪60年代发现的一类具有广泛生物学活性的抗生素，其结构与蒽环类抗生素比较相近，其中A环呈角的形式并于蒽环上。大部分Angucyclinone抗生素都具有抗肿瘤活性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性较弱，个别此类抗生素还具有酶抑制剂活性、抗病毒活性、受体拮抗剂活性和免疫抑制活性。由于这类抗生素具有广泛生物学活性，引起了世界上许多研究者的注意，并对这类抗生素进行了深入的研究。到目前为止，已经发现的Angucyclinone这类抗生素已有一百多个[Rohr，J.NatRep.9(2):103-137，1992]。

随着新抗生素大规模筛选研究不断向纵深发展，微生物发酵液中含量高、易分离的主组分抗生素大多已被分离出来，发现新抗生素的难度越来越大了。要进一步发现有显著生物活性的抗生素，需要有新的研究策略，如菌种上选择稀有放线菌、极端环境微生物等；化学上采用现代色谱-光谱联用技术以实现微快准早期结构判断，分离微量组分等等。

本实验室在从稀有放线菌筛选抗肿瘤抗生素过程中，分离得到具有抗肿瘤活性的Angucyclinone抗生素-卡莫霉素B、C、D(ChemomicinB、C、D)，经紫外光谱、红外光谱、质谱及核磁共振波普学数据分析，确定卡莫霉素B、C、D(ChemomicinB、C、D)为三个新结构的抗生素。该结构式与迄今已知结构的所有Angucyclinone类抗生素不同，目前尚未见到与莫霉素B、C、D具有相同结构及活性的相关报道。迄今为止，已经发现的Angucyclinone类抗生素中，也未见到有Angucyclinone类抗生素成为抗肿瘤药物上市的。因此，卡莫霉素B、C、D(Chemomicin B、C、D)作为新结构抗肿瘤抗生素具有良好的研发应用前景。

本发明的目的之一是，提供如式(1)、(2)、(3)所示卡莫霉素B、C、D(ChemomicinB、C、D)的结构；

本发明的目的之二是，提供卡莫霉素B、C、D(Chemomicin B、C、D)的制备方法；

本发明的目的之三是，提供以卡莫霉素B、C、D(Chemomicin B、C、D)为活性成分的药物组合物；

本发明的目的之四是，提供卡莫霉素B、C、D(Chemomicin B、C、D)及其组合物在制备抗肿瘤药物中得应用。

发明内容：

本发明提供了如式(1)、(2)、(3)所示结构的卡莫霉素B、C、D(ChemomicineB、C、D)：

通过一系列光谱学分析，确定了卡莫霉素B、C、D(ChemomicinB、C、D)的结构。

本发明所说的卡莫霉素B是一种白色的粉末状物质，分子式为C₁₉H₁₈O₆，其结构特征为一种具有蒽醌环的四环结构，其中A环的C-3上有羟甲基结构。其易溶于甲醇、乙酸乙酯、二甲亚砜等溶剂，微溶于水、氯仿。当氯仿：甲醇＝9：1时，卡莫霉素B在硅胶板上的R_f＝0.35。本发明所说的卡莫霉素C是一种红色颗粒结晶状物质，分子式为C₁₉H₁₆O₆，其结构与卡莫霉素B很相似，是卡莫霉素B的C-6a位和C-12a位脱氢后的降解产物。其易溶于甲醇，乙酸乙酯，二甲亚砜等溶剂，微溶于水，氯仿。当氯仿：甲醇＝9：1时，卡莫霉素C在硅胶板上的R_f＝0.35。本发明所说的卡莫霉素D是一种棕褐色粉末状物质，分子式为C₁₉H₁₄O₅，是卡莫霉素C在C-4a位和C-12b位之间脱水后的降解产物，溶解性与前两个很相似。当氯仿：甲醇＝9：1时，卡莫霉素D在硅胶板上的Rf＝0.55。