[发明专利]奥美沙坦酯的固体分散体及其制备方法和药物应用

说明书

技术领域  本发明属于制药技术领域，涉及奥美沙坦酯的固体分散体、及其制备方法和它在药物中的应用。

背景技术  奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)，化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-[2-(四氮唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基酯，分子结构式如下：

奥美沙坦酯是一种新的血管紧张素II受体抑制剂，在体内水解形成活性酸型结构，通过阻止血管紧张素II与AT1受体结合，使血管平滑肌放松，从而降低血压。

奥美沙坦酯是脂溶性化合物，不溶于水，当口服给药时，因为药物在水中的不溶性，导致含有奥美沙坦酯普通制剂组合物其活性成份在水中不易湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，其生物利用度约26％，极大地影响了药物的吸收和利用，存利不利因素。

奥美沙坦酯作为药物的活性成份，当其制为口服药剂时，只有奥美沙坦酯能溶于或分散于水中才能在胃肠中良好地进行吸收，如果不能溶于或分散于水中，则对于它的吸收和生物利用会显得十分困难，因此，改良奥美沙坦酯的可湿性和溶解性，是十分重要和有意义的。

发明内容  由于奥美沙坦酯的水不溶性，因此在不改变它的化合物药理性质的前提下，改善它与水的相溶性和溶出度，是至关重要的。

本发明人通过研究和实践惊喜地发现：奥美沙坦酯是脂溶性的化合物，选择适宜的载体材料，将奥美沙坦酯制备为固体分散体，能很好地解决上述难题。

一方面，本发明提供一种含有奥美沙坦酯和载体材料的固体分散体，及其制备方法、药物应用；

另一方面，本发明还提供一种含有奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体的的固体分散体，及其制备方法、药物应用。

发明人发现：当聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种存在时，会很好地改善奥美沙坦酯在水中的溶出度和溶解性，并且在一定范围内，随着聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的量增大，奥美沙坦酯的溶出度和溶解性也会进一步提高。因此，本发明选用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种作为奥美沙坦酯的固体分散体的载体材料。

首先，应当说明的是，下列定义适用于本发明的整个说明书和权利要求书：

(1)聚乙烯吡咯烷酮，又称聚维酮，英文缩写PVP，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物，根据其分子量不同，有不同的型号，如K30、K32、K25、K29、K90、K17、C15、C30等等，本发明所述“聚乙烯吡咯烷酮”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用K30、K25；

泊洛沙姆，英文名Poloxamer，为α-氢-ω-羟聚(氧乙稀)_a-聚(氧丙烯)_b-聚(氧乙稀)_c嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂。根据其分子量不同，有不同的型号，如188、407、124、128、108、237、338，等等，本发明所述“泊洛沙姆”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用型号188、407，如较常用的188型号商品名有Pluronic F68；

聚乙二醇，为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，分子式以HO(CH₂CH₂O)_nH表示，其中n表示氧乙烯基的平均数，英文缩写PEG，聚乙二醇有各种不同的分子量和物理性能，常温常压下，分子量为100-700的聚乙二醇为液体，分子量为1000以上的聚乙二醇为固体，聚乙二醇具有十分优良的亲水性，是药剂学上常用的一种药用辅料，安全无毒。本发明固体分散体选择性使用常温常压下为固态的聚乙二醇，例如PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG15000、PEG20000等等，以及上述的任意两种或两种以上的混合物；