[发明专利]瑞莫夫韦口腔崩解片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服药物制剂，特别涉及一种治疗各种肝炎的瑞莫夫韦及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

乙型病毒性肝炎简称乙肝，是由HBV引起，通过血液与体液传播，具有慢性携带状态的传染病，临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎。

世界卫生组织估计全世界超过20亿人被HBV感染，其中3.5亿人为慢性HBV携带者，每年至少有120万慢性HkBV感染患者死于HBV相关疾病(肝硬化、肝癌)。

我国人群中慢性乙肝病毒携带者有1.2亿，约占世界慢性HBV携带者总数的1/3，其中慢性肝炎患者有3400万，每年死于乙肝相关疾病有27万，其中肝癌有15万之多，因此治疗乙肝刻不容缓。

目前国际上公认有效的抗病毒药物有干扰素和核苷类似物。已经批准用于抗乙肝病毒治疗的药物包括干扰素、聚乙二醇干扰素及核苷类似物，其中核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦。从抑制病毒的速度和程度上来说，核苷类似物比干扰素明显要快而强，但需要长期服药并存在一定的耐药性问题；而干扰素起效稍慢但一旦获得疗效则长久而持续，很少发生耐药现象，疗程固定，不需要长期用药。干扰素需要注射给药，用药不方便，且不良反应相对多一些，对于失代偿期肝硬化(晚期肝硬化)患者不适用。

瑞莫夫韦是症变治疗公司开发的一个CYP3A4活性的PMEA(阿德福韦的活性成份9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤)前药，属于核苷类似物，用于治疗HBV感染。它利用了症变治疗公司拥有的HepDirect肝靶向技术。甲磺酸瑞莫夫韦较阿德福韦酯有更好的靶向肝活性，且肾毒性较阿德福韦酯小，其临床疗效与恩替卡韦相当或更好，比PEG-干扰素-α2a更好，比拉米夫定更好。

瑞莫夫韦的化学名为9-[2-[(2R，4S)-4-(3-氯苯)-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-甲氧基]乙基]腺嘌呤，结构式如下所示：

WO2004037161公开了瑞莫夫韦药学上可接受的盐有甲磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐等形式。目前临床上在研的瑞莫夫韦甲磺酸盐的剂型为普通片剂，对吞咽有一定困难的年老体弱患者、危重病患者、精神病患者、不服从口服给药的婴幼儿童、野外做业无水条件下的口服给药、临床上要求或病情因素限制饮水的口服给药患者等，都渴望有一种无需喝水就能达到口服给药的药物制剂，从而解决用水服药的问题。到目前为止，还没有符合瑞莫夫韦口腔快速崩解片剂的正式产品面市，更无法满足临床上快速增加的患者的需求。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种能够迅速崩解、释放和掩盖不良味觉的瑞莫夫韦及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法。

本发明瑞莫夫韦口腔崩解片是以瑞莫夫韦为主药活性成分与相配的辅料制成的一种口腔崩解片剂，其中瑞莫夫韦及其药学上可接受的盐的重量百分比为3-20％，适合制成口腔崩解片的药用辅料的重量百分比为80-97％。

所述的瑞莫夫韦药学上可接受的盐为：瑞莫夫韦甲磺酸盐、瑞莫夫韦琥珀酸盐、瑞莫夫韦硫酸盐、瑞莫夫韦盐酸盐或瑞莫夫韦酒石酸盐等。

所述制成口腔崩解片的药用辅料选自填充剂和崩解剂和/或泡腾剂和/或矫味剂和/或掩味剂和/或粘合剂和/或润滑剂和/或助流剂。

本发明的基本配方组成如下：(以重量百分比计)

瑞莫夫韦或其药学上可接受的盐：3-20％、

填充剂：　　50-80％、

崩解剂：    0-30％、

矫味剂：    0-3％、

泡腾剂：    0-20％、

掩味剂：    0-20％、

粘合剂：    0-10％、

润滑剂：    0-5％、

助流剂：    0-5％。

可根据实际需要对各组分的种类进行调节和增减。

发明人经过选择，找到了适合瑞莫夫韦口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，从而便于压片。本发明中填充剂优选的选自甘露醇(粒状或粉状)、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、木糖醇、淀粉等中的任意一种，或两种以上的混合物。

崩解剂种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明崩解剂选择包括交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲纤维素钙等任意一种，或两种以上的混合物。本发明的崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠，在使用时两种或两种以上的崩解剂联用，比单独一种崩解剂的效果好。