[发明专利]氮杂环氨基取代的四环素衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及氮杂环氨基取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐、其异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病的药物中的用途。

2、背景技术

1948年，高效广谱、具有口服活性的第一个四环素类金霉素(chlortetraeycline)从链霉菌aureofacients中提取得到。在随后短短几年内土霉素和四环素也被从链霉菌发酵液中分离得到，这三种抗生素有着相似的广泛的抗菌谱，不仅对革兰氏阳性，革兰氏阴性细菌有很强的抗菌活性，对支原体、衣原体和立克次体也有活性。通过对这些抗生素进行降解研究，发现它们具有极为相似的化学结构，由四个环线形相连构成主体骨架，从此“四环素”被看成一类新的抗生素。随着四环素类抗生素化学结构被逐渐澄清，许多实验室加入到开发半合成品的研究工作中。美他环素、多西环素和米诺环素为一些最重要的半合成品，称为第二代四环素的代表。

四环素对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、以及性病淋巴肉芽肿病原体、包含体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应，因此，四环素成为众所周知的“广谱抗生素”。然而，对主要和次要病症及疾病广泛使用四环素，则直接导致对四环素类耐药菌的出现，甚至出现在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎链球菌和沙门氏菌属)中。四环素耐药菌的增加导致四环素和四环素类似物组合物作为首选抗生素在使用中全面减少。

20世纪90年代初开始研发第三代四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，其中代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，其结构式如下所示。

替加环素

但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想，并且对于支原体、衣原体以及立克次体的活性较弱。因此，寻找新的、抗菌活性强，抗菌谱广的四环素类抗生素成为该类药物开发的重点。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中，R¹、R²分别独立的代表氢原子，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基或者C_1-6烷基氨基；

R³代表氢原子，羟基，巯基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基或者C_1-6烷基氨基；

R⁴代表氢原子，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_1-6烷氧基或者NR⁸R⁹，其中R⁸、R⁹可以相同或者不同，各自独立的为氢原子或者C_1-6烷基；

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的代表氢原子或者C_1-6烷基；

n为0-4的整数。

优选的化合物为：

其中，R¹、R²分别独立的代表氢原子，C_1-6烷基氨基或者C_1-6烷氧基；

R³代表氢原子，羟基，C_1-6烷基或者C_1-6烷氧基；

R⁴代表氢原子，C_1-6烷基或者NR⁸R⁹，其中所述的R⁸、R⁹可以相同或者不同，各自独立的为氢原子或者C_1-6烷基；

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的代表氢原子或者C_1-6烷基；