[发明专利]一组抑制激酶的抗癌化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一组抑制激酶的抗癌化合物，该化合物作为治疗癌症疾病药物的应用。

背景技术

蛋白激酶是一种生化激酶。它通过化学添加磷酰基(磷酰化作用)使蛋白质发生改变。一般情况下，磷酰化作用可以通过酶活性的改变、细胞的定位、或与其他蛋白质交联，使目标蛋白(靶点)的功能发生改变。高达30％的蛋白质活性可以通过激酶调控。众所周知，激酶是调控细胞传导的主要方式，特别是那些在细胞间与细胞内的信号传导。人类基因组大约包含500种蛋白激酶的基因，它们约占所有真核细胞基因的2％。

激酶的化学活性包括两个方面：一是从ATP上取下一个磷酰基，二是使磷酰基与三个氨基酸之一进行共价结合，这个氨基酸必须带有一个自由羟基。大部分激酶都能作用于丝氨酸和苏氨酸，其余的可作用于酪氨酸，部分激酶(具有双重特异性)可与上述三个氨基酸都起作用。

由于蛋白激酶对单个细胞的深远影响，因此它们的活性被非常严格地控制着。酶的激活与抑制，是通过磷酰化过程(有时通过激酶自身的顺式磷酰化过程或自动磷酰化过程)、通过结合活性蛋白或抑制蛋白、通过小分子物质、通过控制其在细胞定位几种方式来实现。

激酶活性控制的失常是疾病的常见原因，尤其是癌症，因为激酶调控着细胞生长、运转与死亡的许多环节。

发明内容

本发明提供了一组抑制激酶的抗癌化合物。本发明可用于药物组合物，即用于人或动物的激酶路径抑制(如raf，酪氨酸激酶等)。例如用于肿瘤及/或其他疾病的治疗。因此，本发明可用于治疗恶性肿瘤，如肺癌，胰腺癌，膀胱癌，结肠癌，骨髓病-髓性白血病等。

本发明化合物具有以下结构：

化合物A：

化合物B：

化合物C：

本发明还涉及上述化合物的药学上认可的盐。合适的药学上认可的、而且本领域技术人员所熟悉的，包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等；此外，还包括无机碱的酸式盐，如含有碱金属阳离子、碱土金属阳离子和铵阳离子的盐，以及有机碱的酸式盐，包括被脂肪族和芳香族取代的铵和季铵阳离子的盐。

本发明化合物作为制备治疗癌症药物的应用。本发明化合物可以按照任何药物组合制造领域已知的合适制药方法制备口服药物。上述口服药物中可含有一种或多种筛选的药用辅料，包括稀释剂，甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂等。片剂中含有活性成分，它们与药学认可的、适合于片剂生产的无毒赋形剂混合。所述赋形剂为惰性稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等。片剂可以无包衣，也可以通过已知技术进行包衣，以延迟其在胃肠道内的崩解与吸收，以便提供长期的持续药效。例如，可采用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等缓释材料。这些化合物也可以制成速释固体制剂。

本发明化合物可以制成不同剂型，如片剂，胶囊剂，混悬剂，散剂，颗粒剂，缓控释剂，非水性液体制剂和水包油乳液。

本发明化合物可通过口服、局部、注射、吸入、喷雾或直肠、经口、皮肤、胃肠外给予或以单位制剂剂型给药。“注射给药”包括静脉注射，肌肉注射，皮下注射及胃肠外注射，以及应用输液技术。

必须注意的是，特定的病人需要的具体剂量水平各有不同，取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食习惯、作息时间、精神状态、药物排出速度、药物组合和所治疗疾病的严重程度。

本发明化合物有着全新的分子结构，可用于治疗恶性肿瘤，如肺癌，胰腺癌，膀胱癌，结肠癌，骨髓病-髓性白血病等。

本发明还包括以下结构的化合物：

其中：

X＝F、Cl或OMe；

Y＝CH₂或NH；

Z＝CH₂或NH；

Ar＝单取代或双取代的六元环或五元环。

本发明化合物可用已知化学反应和过程，由市售化学原料制备而成。制备方法在具体实施方式部分给出详细实施例。

具体实施方式

除非另有说明，所有的反应均在经火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氮气环境下用磁力搅拌进行。敏感液体和溶液用注射剂或导管通过橡胶皮塞加入反应容器。

所作报道的所有温度均为未校正的摄氏度(℃)。除另有注明外，所有份额和百分比均按重量计算。