[发明专利]马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有活性成分马来酸桂哌齐特的注射液及其制备方法。

2、背景技术

马来酸桂哌齐特注射液(克林澳)是由中国医学科学院药物研究所经多年努力而研制开发的新型心脑血管治疗药物，由北京四环制药有限公司生产，目前为国内独家品种，马来酸桂哌齐特(国药准字H20020124，2002年4月9日批准生产)；马来酸桂哌齐特注射液(国药准字H20020125，2002年4月9日批准生产)，且马来酸桂哌齐特注射液已有国家药品标准。

马来酸桂哌齐特注射液独特的药理特征表现在内源性腺苷增效作用，为钙离子通道阻滞剂，能缓解血管痉挛，降低血管阻力，增加血流量，对脑部代谢明显改善，还能提高红细胞的柔韧性和变形性，降低血液的粘性，改变微循环，且在充分发挥药理作用的同时并不影响血压和脉搏，疗效确切，适应症广泛。但长期放置，有关物质中马来酸桂哌齐特顺式异构体含量会明显升高，而马来酸桂哌齐特顺式异构体具有较大的毒性，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险。

3、发明内容

本发明的目的是提供一种新的马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，有效的解决了在储存过程中马来酸桂哌齐特注射液有关物质中马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量显著升高的问题，提高了临床用药安全性。

本发明所述的马来酸桂哌齐特注射液，每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量；优选为：每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特40g，D-山梨醇25.4g，磷酸氢二钠2.7g，注射用水适量。

马来酸桂哌齐特注射液有关物质中的马来酸桂哌齐特顺式异构体毒性较大，长期放置，其含量会明显升高，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险，是药品质量控制中的关键指标。

本发明通过实验筛选pH值、pH调节剂、pH调节剂的加入工艺以及pH调节剂的加入速度各项指标，控制马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量，以提高药品安全性。

1、pH值的筛选：

pH值是影响药物中马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的重要因素，以下通过实验筛选有效降低马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的pH范围。

实验方法：

样品制备：取5.08g D-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g马来酸桂哌齐特搅拌溶解，平均分成11份，搅拌加入1M氢氧化钠溶液调pH，制备pH分别为3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5的11种马来酸桂哌齐特溶液。

上市马来酸桂哌齐特注射液，2ml∶80mg，北京四环制药有限公司，批号：200500801、200500802、200500803。

按加速实验条件(T：40℃，RH：75％)放置10天，考察马来酸桂哌齐特溶液及上市马来酸桂哌齐特注射液中有关物质的变化情况。

结果如下：

表1  上市马来酸桂哌齐特注射液的顺式异构体含量的变化