[发明专利]多态性位点基因型预测抑郁症及药效的用途、方法和试剂盒

说明书

技术领域

本发明涉及5羟色胺转运蛋白(5-HTT)基因的多态性位点基因型用于预测抑 郁症患病程度、抗抑郁药药效的用途。本发明还涉及一种通过测定5-HTT基因的多 态性位点基因型，预测抑郁症患病程度、抗抑郁药药效的方法和试剂盒。本发明 属于医药领域。

背景技术

抑郁症(Major depression)是以情绪低落、快感缺乏和兴趣丧失等精神心 理症候群为主要表现并伴有其他心理和躯体症状的情感障碍。抑郁症的临床表现 差异很大，其主要的临床表现可以分为核心症状和伴随症状(心理症状群和躯 体症状群)两大类。抑郁的核心症状包括心境或情绪低落，兴趣缺乏以及乐趣 丧失，这是抑郁的关键症状。其中，情绪低落是指病人体验到情绪低、悲伤； 兴趣缺乏是指病人对各种以前喜爱的活动缺乏乐趣；乐趣丧失是指病人无法从 生活中体验到乐趣，或日快感缺失(anhedonia)。以上三种主征是相互联系的， 可以同时出现或只以其中某一、二种突出。

绝大多数抑郁症病人伴随有明显的焦虑症状和睡眠障碍等，有时也能成为 患者突出的主诉。焦虑症状表现为主观焦虑和躯体焦虑两种类型。主观的焦虑 显示为焦虑情绪、紧张、害怕、恐惧、对未来的莫名的担忧等；躯体焦虑显示 为心悸、气短、出汗、口干、尿频等症状。严重焦虑的病人可以表现出激越、 易怒、无原因的发火，甚至出现伤人、自伤等行为。焦虑的症状常常与睡眠障 碍相关联，主要表现为入睡困难和睡眠感的缺失。抑郁症状和焦虑症状常常合 并存在，并与睡眠障碍一起成为构成抑郁症状群的常见症状。

抑郁症的发病机理尚不清楚，目前认为单胺(包括儿茶酚胺和5羟色胺等) 类物质在其中发挥重要作用。5-羟色胺(5-HT)水平或功能改变与抑郁症的发生 和发展存在密切的关系。位于5-HT神经元的突触前膜上的5-羟色胺转运蛋白 (5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)在5-HT系统中起着重要的作用 (Meyer JH，Houle S，Sagrati S.et al.Brain serotonin transporter binding potential measured with carbon 11-labeled DASB positron emission tomography：effects of major depressive episodes and severity of dysfunctional attitudes.Arch Gen Psychiatry.2004；61：1271-9)。5-HTT 与突触间隙中的5-HT结合，并将其转运到神经元的轴突末端。神经刺激后5-HTT 调节5-HT快速去除和5-HT释放循环。5—HTT位于神经末梢突触前膜，接近中脑、 脑干中缝核的5-HT神经元树突及其投射区域，如下丘脑，边缘系统，基底节和大 脑皮层，特别是前额叶，有12个疏水跨膜(TM)区域。人类5-HTT基因名称为SCL6A4 (溶质载体家族6即神经递质转运蛋白，成员4，solute carrier family6， member4)，位于17q11.1-17q12，跨越37.8kbp，包括14个外显子，编码630 个氨基酸的蛋白。5-HTT基因的转录活性由位于转录起始点上游的1.4kb5’区域 命名为5-羟色胺T启动子区(5-HTTLPR)进行调节的，由44bp插入和缺失形成l和s 两种等位基因。在非翻译区域有三个变异：1位于5-HTTLPR和转录起始位点间的 380bp缺失，在体内不稳定，可能涉及5-HTTLPR依赖机制。2VNTR(可变数目串连 重复)：位于第2内含子区域的可变数目的串连重复。33’UTR区域的腺苷酸位 点G-T的颠换。

抑郁症是多基因遗传疾病，具有很高的生物学异源性。长期以来对于抑郁症 的诊治几乎完全凭借医生的临床经验，主观性强、缺乏客观的生物学标志，使抑 郁症的诊断治疗水平落后于其他躯体疾病。同时，常规抗抑郁药治疗仅约 1/2—2/3的患者有临床疗效，能够达到临床缓解的更低至1/3—1/2，并且抗抑郁 药物临床起效慢，通常服药4—6周后才能充分发挥抗抑郁效果(Berman RM， Narasimhan M，Charney DS：Treatment-refractory depression：definitions and characteristics.Depress Anxiety.1997；5：154-164)，而不同患者使 用同一种药物其疗效和副反应上有很大区别。这些问题长期困扰着临床医生。