[发明专利]一种奈拉滨的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种奈拉滨的合成方法。

本申请的化学合成是指有机化学中合成方法，即使用有机物质、有机溶剂制备成化合物的方法，制备过程中不使用任何生物学方法，比如酶法等。

背景技术

T-ALL和T-LBL是两种恶化速度非常快的疾病，它们严重影响着机体的造血功能。T-ALL在我国急性淋巴细胞白血病(急淋)的发病率仅次于普通型急淋(C-ALL)，占急淋发病的第二位。T细胞急性淋巴细胞性白血病通常发病于较大的儿童、青少年和青年，较B细胞急性淋巴细胞性白血病不太常见。美国每年大约有1600名成人和儿童被诊断患有T-ALL或T-LBL。随着环磷酰胺、阿糖胞苷和左旋门冬酰胺酶的应用，T-细胞淋巴细胞白血病和T-细胞淋巴母细胞瘤的反应率和生存率有了很大的改观。但对于复发病人的补救化疗方案的效果有限，反应率低，许多病人必须进行骨髓抑制，而缓解的病人进行骨髓移植更有效。开发特异性地针对恶性T-细胞的化合物是关键的。

核苷类似物被证明是治疗血液系统肿瘤的相当成功的细胞毒药物。脱氧鸟苷酸类似物9-β-D-arabinofuranosylguanine(ara-G)发现于20世纪60年代，但由于溶解性差而未能用于临床。但开始于70年代的对嘌呤核苷磷酸酶(PNP)缺陷症的研究则为开发脱氧鸟苷类似物提供了有益的思路。PNP催化脱氧鸟苷酸，缺乏PNP的病人出现了dGTP-介导的T-细胞淋巴细胞减少症，而B细胞的数量却没有降低。这表明脱氧鸟苷酸类似物可以用来治疗T-细胞恶性肿瘤，如T-ALL。实际上ara-G就选择性地对T细胞有细胞毒作用。之后开发了ara-G的水溶性前药奈拉滨。奈拉滨是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药。在腺苷脱氨酶(ADA)的作用下，奈拉滨去甲基化生成ara-G，经脱氧鸟苷激酶和脱氧胞嘧啶核苷激酶依次单磷酸化生成活性的5′-三磷酸盐，ara-GTP。ara-GTP可在白血病原始细胞中积累，并与DNA相结合，最终导致抑制DNA合成和细胞死亡。临床和药物代谢研究发现奈拉滨是一种在血浆中可产生ara-G，在白血病细胞中可产生ara-GTP的前药。奈拉滨被腺苷脱氨酶去甲基形成ara-G，在细胞内被进一步转化为活性形式ara-GTP，ara-GTP掺入到DNA可导致DNA合成的终止和细胞死亡。奈拉滨为罹患这两种罕见但致命疾病的患者带来了希望。

专利“EP 0294114”公开了奈拉滨的制备工艺，但该工艺方法以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶阿糖苷为原料，使用生化法得目标产物奈拉滨，该方案的难点在于菌种较难得到，反应时间太长，将近一个月，对设备要求较严格，因此，该工艺方法制备得到的奈拉滨的造价相当昂贵，会给患者带来巨大的经济负担；文献也公开奈拉滨的合成工艺，该工艺以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，经甲醇亲核取代，2，3，5-三-氧-苄基-1-氧-对硝基苯甲酰-D-阿拉伯呋喃糖经氯化，两者缩合可得，该方案的难点在于起始原料2，3，5-三-氧-苄基-1-氧-对硝基苯甲酰-D-阿拉伯呋喃糖价格昂贵且来源有限，奈拉滨收率也不高，同样，得到奈拉滨造价昂贵，会给患者带来巨大的经济负担；因此，研究开发出一种经济可行的合成奈拉滨的工艺方法，是很多医药工作者的希望。

发明内容

基于上述原因，我们科研人员通过长期的研究发现一种非常经济、适合工业化化生产合成奈拉滨的工艺方法，该合成工艺是以6-氯鸟苷为原料，该原料具有易得、价格低的特点，以6-氯鸟苷为原料，经多步反应将呋喃核糖构型转换为呋喃阿拉伯糖制得奈拉滨。该路线起始原料廉价易得，合成步骤较短，操作较简便，得率高，得到奈拉滨造价不高，降低了患者的经济负担。反应过程如下所示：

以6-氯鸟苷为原料，将呋喃核糖构型转换为呋喃阿拉伯糖还可以应用1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷或其它有机试剂进行基团保护，可以进一步缩短上述实验步骤；

本申请奈拉滨具体如下：

奈拉滨的化学结构式、分子式、分子量：

中文名：奈拉滨；汉语拼音：Nailabin；英文名：nelarabine；英文化学名：2-amino-9-β-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine；中文化学名：2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤

分子式：C₁₁H₁5N₅O₅