[发明专利]喹啉类衍生物以及包含其的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一系列的喹啉类衍生物，以及包含了这些喹啉类衍生物的组合物。

背景技术

目前临床上常用的抗肿瘤药物主要有细胞毒类药物和靶向治疗药物。与传统的细胞毒药 物相比，靶向治疗药物不仅无剂量依赖性，选择性强，不易产生耐药性，而且能明显改善患 者的生活质量。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor EGFR)抑制剂作为抗肿瘤 靶向治疗药物之一，通过选择性阻断EGFR信号-转导系统，实现了在不同实体瘤(非小细胞 肺癌、乳腺癌等)患者中对EGFR过度表达的抑制。近年来，已经设计出大量安全、高效、 高选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可选择性阻断EGFR信号-转导系统，临床试验结果表 明其生物利用度高、选择性强、耐受性好、不良反应轻微，具有显著的抗肿瘤活性，为EGFR 依赖性肿瘤或部分依赖性肿瘤的治疗提供了希望。

基于对已用于临床的EGFR抑制剂药物和文献中报道的对EGFR有抑制活性的化合物的 结构，可将EGFR抑制剂大致分为3-氰基喹啉系列衍生物、喹唑啉系列衍生物和喹啉系列衍 生物三类。上述三类化合物比较，喹啉系列衍生物具有结构相对简单、原料易得、成本低、 实验条件温和、后处理方便、产率高、适合工业化等特点。喹啉类衍生物具有明显的细胞毒 作用，且结构和抗肿瘤活性有直接相关。

发明内容

本发明的目的在于获得更佳的抗癌效果，通过改变苯胺类似物和6，7位上的取代基，从 中筛选出有效的具有抗肿瘤活性的化合物。

为了实现上述目的，本发明在对以往EGFR抑制剂的结构和抗肿瘤活性的关系分析的基 础上，设计并全合成了一系列喹啉类衍生物。

本发明公开了这个系列喹啉类衍生物及其制备方法，以及采用该喹啉类衍生物的组合 物，上述喹啉类衍生物和组合物可以用于制备对抗(治疗)结肠癌，肝癌，胃癌，肺癌和卵 巢癌的药物。

本发明提供的喹啉类衍生物，以及包含了这些喹啉类衍生物的组合物，包含式I的化合 物：

式I

或者盐，包括药学上可接受的或者非药学上可接受的盐、药物前体。

其中，R1为Cl、甲基或乙炔基；

      R2为H或F；

      R3为H，CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基

优选地，R3为H，R2为H，R1为氯(4d)，甲基(4c)，或乙炔基(4b)。

优选地，R3为H，R2为氟，R1为氯(4a)。

优选地，R3为CH₃，R2为H，R1为氯(2d)，甲基(2c)，或乙炔基(2b)。

优选地，R3为CH₃，R2为氟，R1为氯(2a)。

优选地，R3为CH₂CH₂OCH₃，R2为H，R1为氯(6d)，甲基(6c)，或乙炔基(6b)。

优选地，R3为CH₂CH₂OCH₃，R2为氟，R1为氯(6a)。

优选地，R3为吗啉代丙基，R2为H，R1为氯(8c)，甲基(8b)，或乙炔基。

优选地，R3为吗啉代丙基，R2为氟，R1为氯(8a)。

本发明提供的喹啉类衍生物，以及包含了这些喹啉类衍生物的组合物，包含式II的化合 物：

式II

或者盐，包括药学上可接受的或者非药学上可接受的盐、药物前体。

其中，R4为H或F；R5为Cl；

      R6为H，CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基

优选地，R6为H，R5为氯，R4为H(5a)或F。

优选地，R6为CH₃，R5为氯，R4为H(3b)或F(3a)。

优选地，R6为CH₂CH₂OCH₃，R5为氯，R4为H或F(7a)。