[发明专利]醛糖还原酶抑制剂结构及合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的醛糖还原酶抑制剂，其制备方法及其对醛糖还原酶(AR)的抑制作用，应用于化学生物学，生物医学及生物工程领域。

背景技术

大量动物和临床实验已证明醛糖还原酶抑制剂(ARIs)对治疗糖尿病并发症非常有效。过去30年中，至少有14种ARIs被证明非常有效并且已通过II期临床。其中最有效的是在日本已上市的Epalrestat、和已进入III期临床的Fidarestat和AS-3201。而其中Fidarestat被证明比已上市的Epalrestat更有效，它在体内的抑制效果要远远高于Epalrestat。目前所有发现的ARIs都主要结合在AR的一个已知催化活性部位。据报道^[1]，酶的催化活性部位附近可能存在有非催化活性的结合部位，对这些非活性部位的结合不仅仅可以增强抑制性，而且抑制剂的选择性也会大大增强。基于上述背景，本发明以Fidarestat做为母体结构，设计并合成了一类新型化合物，而且评价、确定了化合物对AR的抑制作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的对醛糖还原酶(AR)具有较强抑制能力的化合物及其制备方法。

本发明所提供化合物是化合物2，其结构式为：

化合物2的合成方法是将化合物1^[2](为已有技术)与对苯二胺以1∶1.2摩尔当量比在DCC催化下发生偶联反应制得。该制备过程可以用分子结构反应式表述如下：

反应式中化合物1为(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷]-2-羧酸。

本发明的化合物2a的名称、结构及分子量如表1所示。

表1化合物2a的名称、结构及分子量

对醛糖还原酶抑制活性测定方法：把从老鼠眼睛提出的AR部分提纯，然后测试了新合成化合物2a，在体外抑制AR活性的能力(如表2所示)，使用fidarestat作为对照化合物。用紫外分光光度计监测反应液在340nm(为AR辅酶NADPH的吸收)处吸光度的变化来测试。

表2化合物2a与fidarestat在体外对鼠晶状体AR的抑制能力

  化合物  抑制百分数(％)  IC₅₀^a  (μM)  10^-8M  3.3×  10^-8M  5×10^-8  M  10^-7M  10^-6M  10^-5M  2a  13  ---^b  ---^b  36  40  81  0.42  fidarestat  26  ---^b  42  88  ---^b  ---^b  0.034