[发明专利]含有羟甲基和羧基的吡咯烷酮、制法及药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及含有羟甲基和羧基的吡咯啉酮化合物，其制备方法，含有一个该化合物的组合物，和该类化合物在制备与环氧合酶2相关疾病的药物中的应用。

背景技术

迄今为止已知环氧合酶(cyclooxygenase COX)有三种同工酶：COX1COX2和COX3。其中COX1为结构型酶，存在于人体正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸(AA)氧化成前列腺素(PG)引发炎症，同时又维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏正常功能；COX3不催化促炎性PG产生；COX2为诱导型酶，它是由于内毒素、细胞因子或激素等刺激细胞而生成，催化产生PG引起炎症。抗炎药抑制能够催化花生四烯酸生成前列腺素的环氧合酶活性而呈现抗炎、镇痛和解热作用。在正常生理状态下，COX-1和COX-2在体内处于平衡状态。临床发现，当药物对COX-1的抑制过度时，损伤胃肠道粘膜和肾脏正常功能；过度抑制COX-2，引起心血管事件。

多数传统的非甾体抗炎药物，由于对COX-1的过度抑制，长期服用会引起胃肠道和肾脏损伤。目前已开发出多种结构类型选择性COX2抑制剂，如：苯醚类药物尼米舒利(R.H.Brogden and A Ward.Drugs 1998，36：732-753.)；美罗昔康(DE 2756113，DE 771216)；昔布类COX2抑制剂如含吡唑的三环化合物塞来昔布(wo 9641625，wo961227)，含α，β不饱和γ—丁内酯的三环化合物罗非昔布(EP 788476，WO 9613483)，含恶唑的三环化合物JET-522(EP 745598，EP 961204)；吲哚类化合物L-748780和L-761066(WO 9730030)和含甲磺酰基吡咯烷酮三环化合物(CN1134413)等。然而长期大剂量应用昔布类药物，会引起心血管疾病和脑卒中发作。在抑制与炎症相关的COX-2同时，适当抑制COX-1，以保持体内COX-2和COX-1的平衡。因此，适度选择性抑制COX-1和COX-2的药物对消除其副作用开发理想新药是非常必要的。此外，COX2抑制剂还具有抑制激素诱发的子宫收缩和潜在的抗癌活性等。

在CN1134413C发明专利中，叙述了含有磺酰基吡咯烷酮的化合物制法和药物用途，其中艾瑞昔布(R1＝CH3)为具有代表性的适度抑制COX-2的抗炎药物，临床研究表明，服用艾瑞昔布未见胃肠道刺激作用和心血管事件。在对中国专利CN1134413C中所述的通式I中R1为甲基的化合物进行动物和体内抗炎作用的试验的进一步研究中，意外地发现体内的两个代谢产物，即通式I中R1为羥甲基和羧基的化合物，作为代谢产物，它们具有与原药相同的抗炎活性。因此本发明是中国专利CN1134413C的扩展和继续。

发明内容

本发明的目的在于提供含有羟甲基和羧基的吡咯烷酮一种新型化合物。

本发明的另一目的在于提供一种含有羟甲基和羧基的吡咯烷酮化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这类化合物的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在抑制与COX2相关疾病的药物中的用途。

为了完成本发明之目的，本发明采用如下技术方案：

本发明是涉及具有通式I的新型化合物：

式中，R1为羟甲基或羧基。

制备本发明通式I所述的R1＝CH₂OH化合物可采用不同的合成路线。本发明采用的一种合成路线(路线1)包括如下步骤：

合成路线1

i 以对甲苯乙酸1为原料，经溴化得到对溴甲基苯乙酸2，2水解生成醇，醇经烷酰基或将2直接与乙酸盐反应得到对烷酰氧甲基苯乙酸，再用亚硫酰氯或三氯化磷处理生成取代的苯乙酰氯化合物3。以对甲硫酰苯乙烯4为原料，经氧化得到相应的苯基环氧乙烷5。5与正丙胺反应生成取代的β-羟基苯乙胺6。

将取代的苯乙酰氯3和取代的苯乙胺6在三乙胺或吡啶或其它有机碱存在下，缩合得到取代的苯乙酰胺7，然后用氧化剂如：DMF/醋酐，Jones试剂，三氧化铬吡啶络合物，或二氧化硒等将7的羟基氧化成酮基得到取代的苯乙酰胺8。8在碱如醇钾或醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠，胺或氢氧化锂等作用下，发生分子内缩合反应，得到羟甲基保护的二苯基吡咯烷酮，进一步脱保护得到目标化合物I(R1＝CH2OH)。

本发明采用的另一合成路线(路线2)

合成路线2