[发明专利]内皮素拮抗剂

说明书

本申请是申请号为97191058.8的PCT中国申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及α链主链碳数延长的前列腺烷酸化合物作为内皮素拮抗剂的新型用途。

本发明的拮抗剂可用作与内皮素有关的各种疾病的处置剂。

背景技术

内皮素(endothelin)是由21个氨基酸组成的、内在的生理活性肽，已知有3种，即内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3。

内皮素是能直接和间接地(调整各种内因性物质的游离)使血管性和非血管性平滑肌持续收缩的生理活性物质，而且内皮素的产生会因内皮障碍而增强。其过量产生已被认为是高血压症、肺血压症、贝格尔(Berger′s)病、雷诺病、哮喘、眼底(网膜、脉络膜等)疾病、糖尿病、动脉硬化症、肾功能不全、心肌梗塞、狭心症、脑血管挛缩和脑梗塞等的病因之一。而且，已经知道是对起因于内毒素休克的多脏器功能不全、泛发性血管内凝固等的疾病、环孢多肽等诱发的肾功能障碍来说重要的传递质。进而，也已知肝移植等脏器移植后血中内皮素浓度上升了。

前列腺烷酸是成为天然存在的前列腺素(PG)类的一般结构特性的骨架化合物，可用以下结构式表示。

天然PG类，按5元环的结构特性，可划分为PGA类、PGB类、PGC类、PGD类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、PGI类和PGJ类，此外，按链部分是否存在不饱和键以及氧化，还可划分为

下脚1……13，14位不饱和键，15位OH；

下脚2……5，6位及13，14位两个不饱和键，15位OH；

下脚3……5，6位、13，14位及17，18位三个不饱和键，15位OH；

进而，PGF类还可按9位羟基的配置，划分为α(羟基为α配置)和β(羟基为β配置)。此外，也已知有15位的OH代之以氧代基的化合物。

关于前列腺烷酸化合物对内皮素的作用，已经有诸如PGE₂抑制大鼠肾脏中内皮素诱发性的血管收缩，前列环素(PGI₂)缓和狗肾脏中内皮素诱发性的血管收缩等的报告。

然而，这些前列腺烷酸化合物都是α链的基本碳原子数为7的化合物，还没有与α链主链碳数延长的前列腺烷酸化合物对应的东西。

要说明的是，美国专利第3,974,195号或欧洲专利申请公开第0453127号(对应于特开平5-58992号)中，记载了α链主链碳原子数延长2个的化合物，但都没有关于对内皮素的作用的记载。

发明内容

本发明以提供可用于与内皮素有关的各种疾病或病症的处置的内皮素拮抗剂为目的。

本发明者对延长了α链主链碳数的前列腺烷酸化合物的生物活性进行广泛深入研究的结果，发现与以前已知的α链碳数为7的前列腺烷酸化合物的内皮素拮抗作用相比，令人惊讶的是，延长了α链主链碳数的前列腺烷酸化合物有极强的内皮素拮抗作用，并完成了本发明。

即，本发明是要提供以α链主链碳数在8以上的前列腺烷酸化合物为有效成分的内皮素拮抗剂。

在本发明中，所谓“α链主链碳数在8以上的前列腺烷酸化合物”，包括前列腺烷酸的α链主链碳数延长且α链主链碳数在8以上的化合物的所有取代形式或衍生物，而不拘泥于5元环的构造，α链、ω链上的双键数以及有无羟基、氧代基，其它取代基是否存在，和侧链部分的变形。

本发明的前列腺烷酸化合物命名时采用式(A)中所示前列腺烷酸的编号。

上述式(A)是C-20的基本骨架的，但本发明中碳数不受这一点限制。即，构成基本骨架的碳的编号以羧酸为1，朝5元环方向依次2～7为α链上的碳，8～12为5元环的碳，13～20连接在ω链上，但在α链上碳数减少的情况下从2位起抹消序号，而在α链上碳数增加的情况下则在2位上连接代替羧基(1位)的取代基进行命名。同样，在ω链上碳数减少的情况下从20位起依次减少碳的号码，而在ω链上碳数增加的情况下则第21号以后的碳原子按取代基命名。此外，关于立体配置，除非有事先特别说明，否则就按上述基本骨架上具有的立体配置对待。

而且，诸如PGD、PGE、PGF虽然称为9位和/或11位上有羟基的化合物，但在本发明中也包括9位和/或11位有其它取代基代替羟基的情况。当命名这些化合物时，以9-脱羟-9-取代物或11-脱羟-11-取代物的形式命名。要说明的是，当有氢取代羟基时，只称为9(11)脱羟基化合物。