[发明专利]制备β-氨基-α-羟基羧酰胺的方法

说明书

本发明涉及一种制备β-氨基-α-羟基羧酰胺的方法。该方法用通式2的环氧酰胺(epoxycarboxamide)进行

         通式2

其与氨或其它胺反应。

β-氨基-α-羟基羧酰胺是重要的化学合成中间体。例如，其可以进一步反应生成3-氨基-2-酮酰胺。许多新型蛋白酶抑制剂包含3-氨基-2-酮酰胺作为C端单元。它们的实例是钙激活酶(calpin)抑制剂(WO95/00535)、凝血酶抑制剂(J.Cacciola et al.，Tetrahedron Lett.38，5741(1997))并且非常特别地是许多丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂，例如在WO05/087731，WO05/058821中公开的。在后者中，作为实例提到了VX-950(WO01/74768，WO02/18369)，它已经处于临床开发的后期阶段(advanced stage)。

制备3-氨基-2-酮酰胺最常用的方法是由相应的β-氨基-α-羟基羧酰胺氧化而成：

为了制备这些β-氨基-α-羟基羧酰胺，已使用了多种方法，下面以3-氨基-2-羟基己酸作为例子列出了这些方法：

1.硝基烷烃与乙醛酸缩合，硝基还原，随后酸转化成酰胺(K.X.Chen，J.Med.Chem.49，567，(2006)；ibid.995)：

该方法的缺点是在羟基的氧化后，得到的全部可能的立体异构化合物，导致形成非对映体化合物的混合物，在大多数情况中这是不能分离的。即便能够分离，也只能使用色谱方法(K.X.Chen，J.Med.Chem，49，995(2006))。

2.被保护的氨基酸转化成醛，转化成氰醇，它们水解成酸并且随后转化成酰胺(例如：WO01/74768，WO02/18369，WO05/087731，S.-H.Chen，Lett.Drug Design&Discovery，2005，118)。

该方法的缺点是原材料昂贵，并且得到的非对映体氨基醇的混合物可能使随后的合成步骤中中间体的分离变得复杂。另一个缺点是不可避免地会得到游离的氨基羟基酸，其转化成酰胺需要引入N-保护基团并且一般需要酸官能团的活化作用。

3.通过丙烯酸酯(WO05/087731，US2005/0197301)的对映体选择性氨基羟基化(Sharpless，Angew，Chem.109，2752(1997)；WO97/46516，WO98/42657)：

该方法的缺点是需要大量的手性催化剂和氧化锇(有毒！)作为氧化剂。

4.与第2点类似，可以通过醛与异腈和乙酸的反应来制备伯酰胺(J.G.Catalano，Biorg.Med.Chem.Lett.，14，719(2004)；D.G.Barrett，ibid.2543；L.Banfi，Molecular Diversity，6，227(2003)，WO05/087731，US2005/0197301)：

除了在第2点提到的缺点外，该变通方法中的额外因素是所需的异腈不是总能购得，而必须以复杂的方式制备。

5.还可能通过叠氮化物区域选择性开环环氧酰胺并随后还原成氨基化合物(J.Cacciola，Tetrahedron Lett.38，5741(1997)；US2003/0153788，K.B.Sharpless，J.Org.Chem.50，5696(1985))。

该变体的缺点是必须使用叠氮化物来开环，从安全角度看这是有问题的，并且需要额外的还原步骤来转化成胺。

对于这种方法，还可以使用对映体纯的环氧化物，它然后直接给出非对映体纯的氨基醇。然而，为了制备对映体纯的环氧化物，或者必须根据Sharpless方法(J.Cacciola，Tetrahedron Lett.38，5741(1997)，US2003/0153788)环氧化相应的烯丙醇，或者为了环氧化相应的丙烯酸，必须使用镧系配合物(T.Ohshima，Tetrahedron 59，10485(2003)。可以通过手性S-烷基硫代乙醇酰胺与醛反应直接不对称合成环氧酰胺(WO03/08707)。