[发明专利]纤维素及其衍生物的组合物及其在制药工业中的应用

说明书

本发明涉及纤维素及其衍生物的组合物特别是乙基纤维素组合物及其在制药工业中的应用。

技术领域

本发明涉及乙基纤维素(简称EC)组合物，确切地说它是一种乙基纤维素(EC)组合物以及制备方法。

背景技术

纤维素是在自然界分布最广也是最重要的多糖之一，是D-葡萄糖单体间脱水、以β-1，4-葡萄糖苷键的形式连接起来的长链天然高聚物。由于它们来源广、价格便宜、制备方便、具有各种不同的优异性能，纤维素衍生物已成为应用最广的药用高分子辅料。EC是纤维素的乙基醚，是乙氧基置换羟基的纤维素衍生物，呈白色颗粒或粉末，药用规格EC的取代度为2.25～2.60，乙氧基含量为44.0～51.0。随着药物新剂型、新技术的发展，乙基纤维素(EC)在缓控释制剂、固体分散体、微球及包衣制剂方面得到了广泛的应用。

目前国产与进口乙基纤维素是由木浆或木棉经碱处理，再使碱性纤维素与氯乙烷进行乙基化制得，或是纤维素与乙醇在脱水剂存在下反应而成。制成的颗粒球形度与流动性较差，为适应机械化自动化的需求，我们分别采用球形结聚技术或喷雾干燥制备EC组合物微球。制成的颗粒球形度与流动性较好，可用于直接压片或颗粒直接填充胶囊制备片剂、胶囊、缓释片剂或缓释胶囊。

发明内容

为克服现有的EC球形度与流动性较差的问题，本发明提供了一种EC组合物微球及其制备EC组合物微球的新方法。采用本方法制备EC组合物微球，可作为直接压片辅料或缓释片剂与胶囊的阻滞剂，可通过与药物混合直接压片方式制备片剂及骨架型缓控释制剂，也可与药物混合后直接装入胶囊，大大简化缓控释制剂生产工序。药物可通过以分子、微晶、亚稳定型分散在EC组合物微球孔道中，释药速度恒定。

本发明的EC微球，其原料的重量组成为：乙基纤维素50-300，高分子材料0-300，不溶性材料50-1800。所述的乙基纤维素EC粘度范围3-110mPa.s，优选20-50mPa.s，所述的不溶性材料选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种，优选微粉硅胶。

本发明的目的是通过如下方案实现的：

微球的制备：将EC等高分子材料加入良溶剂和液体架桥剂的混合液中溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶等不溶性材料均匀混悬。在搅拌的条件下，加入适量水中(溶液中含适量表面活性剂)，经适当时间后，补充适量水，继续搅拌1小时，良溶剂与液体架桥剂进一步扩散进入水中，乳滴在水中固化，形成微球，在60～70℃烘箱中干燥。

其中，高分子材料选用乙基纤维素及其衍生物；也可选择丙烯酸树脂类或/和纤维素衍生物类；其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸脂、醋酸纤维素的一种或几种。

其中，良溶剂为水溶性有机溶剂，选择乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇等的单溶剂或混合溶剂，优选乙醇、丙酮；不良溶剂为蒸馏水以及其水性介质；液体架桥剂为水不溶性有机溶剂，选择二氯甲烷、氯仿、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，优选氯仿、二氯甲烷；表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH-40)、Cremophor EL、Solutol HS-15(polyethyleneglycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸钠(SLS)、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它们的混合物等；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油中的一种。制备微球时各种溶剂的比例是：良溶剂∶液体架桥剂∶不良溶剂＝(2.5～15)∶(1～15)∶(100～300)。表面活性剂在不良溶剂中的含量范围是0.05％～0.15％，增塑剂在溶剂中的含量范围是3％～20％左右。

不溶性材料选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。

在溶液中加入多孔型微粉硅胶的目的是：使乳滴中析出的高分子材料沉积在微粉硅胶的内外空隙表面，有助于有效地防止半固状乳滴的粘连和粘壁等。

通过实验发现有机相中聚合物浓度比为10～40％，有机相与水相比为1～10％。