[发明专利]反式－4－氨基－1－环己烷羧酸衍生物的制备方法

说明书

本申请是申请号为200610059627.X母案的分案申请。该母案的申请日为2003年3月7日、发明名称为“反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法”。

技术领域

本发明涉及反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法，该衍生物用作药物比如NPYY5受体拮抗剂等的中间体。

背景技术

反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物用作药物等的中间体。例如，在下述专利文献1中公开了作为NPYY5受体拮抗剂中间体的反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸等。但是，由该文献中所述方法分离得到该反式异构体的产率仅为40％，因为其顺式异构体即使在反应了数小时后也难于异构化为反式异构体。因此，该方法必然不能成为大量生产该反式异构体的方法。

为了有效地大量生产4-氨基-1-环己烷羧酸的氨基衍生物和/或羧基衍生物的各种反式异构体，一直期望开发制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸的便利方法。

专利文献WO 01/37826

发明内容

本发明的目的是提供一种制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的有效方法。

发明的最佳实施方式

作为异构化顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸为反式-4-氨基-1-环己烷羧酸的多项研究的结果，本发明的发明人发现通过使用一种特定溶剂或结晶溶剂或在氨基上引入一种特定的取代基团，异构化率和分离产率显著地增加了，从而完成了下述发明。

(1)一种制备式(I)化合物的方法：

其中R¹和R²各自独立地为低级烷基，

它包括在非质子溶剂中让碱与式(II)化合物反应：

其中各符号具有如上所定义的含义。

(2)如上述(1)中所述的方法，包括在非质子溶剂中重结晶化合物(I)。

(3)如上述(1)或(2)中所述的方法，其中所述的非质子溶剂是非极性非质子溶剂。

(4)如上述(3)中所述的方法，其中所述的非质子溶剂是甲苯。

(5)如上述(1)-(4)中任意一项所述的方法，其中所述的碱选自碱金属低级醇盐，碱金属卤化物和碱金属氨化物。

(6)如上述(5)中所述的方法，其中所述的碱是低级醇的碱金属盐。

(7)如上述(1)-(6)中任意一项所述的方法，其中式(II)的化合物

其中R¹和R²各自独立地为低级烷基，

是通过使式(IV)的化合物

其中R²为低级烷基，

与式(V)化合物反应，

其中R¹为低级烷基，

得到式(III)化合物

其中各符号具有如上所定义的含义，

然后氧化化合物(III)而制得的。

(8)一种制备式(I’)化合物的方法：

其中R¹具有如上所定义的含义，

其包括水解通过如上述(1)-(7)中任意一项所述的方法获得的化合物(I)。

(9)如上述(8)中所述的方法，其中水解还没有从反应溶液中分离出来的化合物(I)。

(10)如上述(1)-(9)中任意一项所述的方法，其中R¹是叔丁基，且R²是甲基。

(11)一种制备式(VIII)化合物的方法：

其中R²是低级烷基，且R³是任选取代的苯基，

其包括使式(IV)的化合物

其中R²具有如上所定义的含义，

与式(VI)的化合物反应，

R³-CHO  (VI)

其中R³具有如上所定义的含义，

得到式(VII)化合物

其中各符号具有如上所定义的含义，

然后在有机溶剂中将化合物(VII)与碱反应。

(12)如上述(11)中所述的方法，其中R³是硝基苯基。

(13)一种制备式(IX)化合物的方法：