[发明专利]新的双氢青蒿素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体的说，涉及萜类化合物——双氢青蒿素氯代为新的11-氯代双氢青蒿素及其酯化衍生物、其制备方法和作为药物的应用。 

背景技术

青蒿素是我国科学家于1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物；青蒿素及其衍生物作为倍半萜内酯类新型抗疟药，具有高效、快速、低毒、安全等特点；伴随着技术进步，青蒿素的医学用途早已超越作为单纯的抗疟、多重抗药性恶性疟疾药物的使用范围；研究表明，青蒿素及其衍生物还有抗卡氏肺孢子虫肺炎作用、抗孕作用、抗、治肿瘤的作用、抗血吸虫作用、治疗弓形虫感染作用、对心血管、对免疫系统的作用等。 

双氢青蒿素是一新的抗疟药物，我国科学家于1979年首次报道了采用硼氢化钠作为还原剂以制备双氢青蒿素(化学学报，37(2)，129)。将双氢青蒿素作为中间体经一步或几步反应可制得其它抗疟新药。例如：蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿本立酸等。由此可见，在青蒿素类抗疟新药的研究中，双氢青蒿素是一种关键中间体。 

近年来，各国的药物学家对青蒿素及其衍生物的抗癌作用进行了更广泛的深入研究，研究结果表明：用青蒿素及其衍生物对付血癌和乳腺癌细胞，青蒿素的选择性是其他化学疗法的100倍，换句话说，就是青蒿素可以杀死癌细胞，但不伤害周围健康细胞。“癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细胞高出许多。”这些携带青蒿素衍生物的蛋白进入癌细胞后，铁离子就被释放并与青蒿素衍生物的过氧氧桥反应，氧桥断裂释放出自由基(氧原子)，自由基攻击癌细胞膜，使膜破裂而癌细 胞死亡，从而破坏癌细胞；由于癌细胞对铁的贪婪，使得药物具有很高的选择性；实验表明青蒿素标记的铁传蛋白选择和杀死癌症细胞的效率是杀死正常细胞效率的34000倍；对神经系统、呼吸系统、心血管系统均无明显药理作用，仅在剂量大至40mg/kg时显示一定的镇痛、镇静作用。该药安全性较大，LD₅₀为834.5mg/kg，化疗指数为834.0，大鼠20-180(MKD)连续30天给药，对生理、生化指标及主要脏器病理学检查均未见明显变化；致突变实验为阴性；生殖毒性方面，未见致畸作用。 

小鼠灌服3H-双氢青蒿素后，血液内放射性迅速上升，半小时至1小时达到高峰，随后迅速下降，4小时降到峰值的一半，以后缓慢消失。胃肠道残留量的测量表明，半小时残留58％，1小时残留35.3％，半量消失时间约为1.2小时。经口服给药后分布广泛，1小时开始达到高峰，同位素法表明各组织中胆、肝、肾最多，心、肺、脾等次之；显色法表明肌肉注射1～8小时达到高峰，肝、脑、骨、血液含量较高。口服后24小时内，80％放射性经粪、尿排出，显色法结果类似，上述结果表明双氢青蒿素进入体内后吸收快、分布广，排泄快。 

1995年美国华盛顿大学生物工程系的亨利·赖和纳伦德拉·辛格(WO96/34602)开始设想同样的机理一定也能作用于癌症；癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细胞高出许多；经研究发现，癌细胞比正常细胞含铁高5-15倍，高的达50倍，最高的白血病癌细胞居然达1000倍。赖教授称：“青蒿素不但有效，而且选择性非常强；对癌细胞有很高的毒性，但对正常细胞的影响很小。”它有可能成为无毒的高效抗癌药；哈医大的黑龙江省生物医药工程重点实验室杨宝峰、周晋教授研究发现，双氢青蒿素能有效抑制实体肿瘤细胞的增殖。 

青蒿素及其衍生物与紫杉醇、喜树碱相比，其抗癌活性更强，广谱、没有毒副作用。羟基喜树碱IC₅₀为206μmol～305μmol；紫杉醇IC₅₀为8.6μmol；双氢青蒿素IC₅₀为24nmol(0.024μmol)，IC₅₀能直观地反应药效强弱。与青蒿素一样，紫杉醇、喜树碱都是从植物中提取的天然抗癌药物，由于其疗效有限和毒副作用强限制了其临床应用，始终不能成为抗癌的主力药物。 

现有技术中，上海药物研究所以双氢青蒿素酯、醚衍生物的方式来引进 卤素(药学学报，20(5)：357～365，1985)，在抗癌实验(A549)中，对比物IC₅₀是1227nM，引进溴元素的IC₅₀是47nM，药效增强约26倍(Bioorg.& Med.Chem.Lett.，11：5-8，2001)。