[发明专利]含有汉防己甲素的组合物注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有汉防己甲素的组合物，尤其是涉及一种含有汉防己甲素的组合物注射剂。本发明还涉及一种含有汉防己甲素的组合物注射剂的制备方法。

背景技术

汉防己甲素(Tetrandrine)为防己科植物粉防己(石蟾蜍)StcphaniaTctrandra Smoorcr的根中提取得到的一种生物碱。汉防己甲素是天然的非选择性钙通道阻滞剂，以是钙调蛋白的拮抗剂。可抑制由去甲肾上腺素引起的脑细胞内钙升高。离子通道对汉防己甲素敏感性的顺序为：钙激活钾(Ikca)＞T型钙道＞L型钙道＞N型钙道＞钠道，汉防己甲素是一种慢控门的Ikca的特异性阻滞剂。

汉防己甲素通过抑制储脂细胞的增殖及转化，减轻了IV型胶原在肝组织中的沉积，亦可使血清III型前胶原、血清及肝HA明显降低，肝内胶原沉积减少；还能显著改善肝功能，减轻肝脏病理损害程度，抑制肝脏细胞外间质合成。用于肝纤维化的防治。

汉防己甲素通过抑制肺小动脉胶原纤维的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化，使肺小动脉管腔狭窄明显减轻，肺动脉压降低，用于缺氧性肺动脉高压和高血压的治疗。

汉防己甲素通过能直接或间接地抑制胶原基因的转录，从而减少病变组织中胶原蛋白的合成，从而治疗矽肺和尘肺。

汉防己甲素具有显著降低心肌耗氧指数的作用，是一个治疗心绞痛、预防心肌梗死和减轻心肌缺血-再灌注损伤的有效药物。

汉防己甲素可明显提高DNR及HHT对耐药细胞(K562/AO2，K562/HHT)的毒性作用，IC50值分别下降15.8及19.1倍，可能通过抑制耐药肿瘤细胞膜上P-170糖蛋白的功能，而起增强抗癌药物的作用，从而产生抗癌作用。

汉防己甲素通过降低细胞内钙水平，抑制炎症介质的生成，显著抑制晶状蛋白引起的葡萄膜炎的发生，降低虹膜中前列腺素E的总量，抑制白细胞的渗出。可抑制由内毒素和白细胞介素-Ia诱发的葡萄膜炎。

汉防己甲素通过调节宿主对病毒的炎症及免疫反应，有效抑制单疱病毒-1(HSV-1)诱发的角膜炎；通过抑制术后眼内炎症反应、免疫反应和抑制纤维细胞的增生，抑制外伤性白内障囊外摘出联合后房型IOL植入术后IOL前膜的发生；通过抑制细胞膜钙通道，减少细胞的DNA合成以抑制细胞的分裂和增殖，从而抑制增生性玻璃体视网膜病变；通过抑制缺氧所致NMDA受体通道开放，保护青光眼高压对视神经的损害；通过促进眼内血流和抑制眼内炎症，抑制血栓形成和血小板凝聚，治疗视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变等视网膜疾病；汉防己甲素还能有效抑制术后前房中脂质过氧化的反应，减轻眼局部组织的损伤，对眼组织产生保护作用；

中医眼科学认为防己主治“瞳神紧小，目赤疼痛，畏光流泪”，《原机启微》记载的治疗“热盛于风之色素层炎”的“抑阳酒连散”和千金方记载的治疗“风寒外侵所致麻麻性斜视”的“驱风通络剂”均有防己。

汉防己甲素吸收后，主要分布于肝、肺、肾脏等组织器官。体内代谢成二室模型，大部分以原形存在，少部分代谢转化为汉防己甲素-N-氧化物异构体和N-2-去甲基汉防己甲素，体内半衰期(t1/2)为90分钟，清除率(CL)为38.6L kg-1 h-1。

目前上市销售的有汉防己甲素糖衣片、薄膜衣片和小针剂，临床用于风湿痛、关节痛、神经痛。与小剂量放射合并用于肺癌、肿瘤；亦可用于单纯硅肺I、II、III期及各期煤硅肺。

目前常用的汉防己甲素注射液国家药品标准规定以盐酸作为助溶剂，焦亚硫酸钠、依地酸钠作为稳定剂，由于稳定剂、助溶剂及配制方法等影响，汉防己甲素易析出，贮藏过程中pH值大幅下降，临床使用过程中疼痛等刺激反应较大，不宜大范围推广应用。经近几年发明人的深入研究发现，使用另外一些特定的稳定剂能够配制稳定性更佳、刺激性更小的含有汉防己甲素的组合物。

发明内容

(一)要解决的技术问题

本发明的目的是提供一种易保存，刺激小，稳定性好，能克服汉防己甲素易析出，临床使用过程中疼痛的含有汉防己甲素的组合物注射剂。本发明的目的还提供一种含有汉防己甲素的组合物注射剂的制备方法。

(二)技术方案

为了达到上述目的，本发明采取以下方案：

本发明的含有汉防己甲素的组合物注射剂，由活性成分汉防己甲素、助溶剂、稳定剂、氯化钠组成，其中，汉防己甲素含量2～60％，助溶剂含量2～40％，稳定剂含量1～8％，氯化钠含量9～90％；汉防己甲素、助溶剂和稳定剂的比例为1∶0.5∶0.01～1∶1∶1。