[发明专利]含聚乙二醇降纤酶的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及含有聚乙二醇降纤酶的药物组合物 及其制备方法。

背景技术

聚乙二醇降纤酶为来源于蛇毒的天然丝氨酸蛋白酶——降纤酶的聚乙二醇 修饰物，其药理作用及作用特点与降纤酶相同。中国专利ZL 200410017779.4对 聚乙二醇降纤酶及其制备方法作了详细介绍。其具体作用为抑制血栓的形成、 抑制血小板的聚集、降低全血及血浆的粘度、改善脑缺血模型的行为学缺陷评 分、降低脑坏死百分率并具有神经保护等作用。在保留了降纤酶的生物活性的 同时，聚乙二醇降纤酶还能够有效降低降纤酶的免疫原性，延长降纤酶的体内 半衰期，并增加了降纤酶在体内的稳定性。因此，聚乙二醇降纤酶的出现为临 床上治疗血栓栓塞性疾病提供了一种更好的选择。为满足临床上的需要，提供 一种稳定的聚乙二醇降纤酶药物组合物是必须的。

与降纤酶类似，聚乙二醇降纤酶在药物组合物中的含量也非常少，每支注 射剂约含5～10单位(相当于5～10微克)，因此，也面临着降纤酶制剂所面临 的问题：高度稀释后，在制剂的制备及储存过程中，效价会明显下降。实际使 用中，考虑到效价的下降，在制备降纤酶制剂时往往都按照标示量的130～200 ％投料，但这一方面带来实际生产成本的增加，另一方面因效价下降的幅度不 确定而使实际效价难以确定，影响产品合格率，给生产带来很大的麻烦，更重 要的是大量异源蛋白的引进使免疫源性及过敏性反应发生的几率大大增加，从 而影响临床用药的安全性。为了克服这一缺陷，人们进行了大量的实验摸索， 提出了一些较好的方法。

中国专利ZL 01108025.6的实施例中公开了一种以右旋糖酐或甘露醇为赋形 剂的降纤酶冻干粉针剂，但该专利中并没有公开此种降纤酶制剂的效价保留情 况和长期稳定性等数据。本发明人试图按照该专利公开的方法，采用右旋糖酐 做为赋形剂，制备聚乙二醇降纤酶冻干粉针剂，经测定，该冻干粉针剂的效价 仅为聚乙二醇降纤酶原料效价的80％。另外，近年来不断有文献报道右旋糖酐 能引起过敏反应，因此，右旋糖酐不适合用作注射用聚乙二醇降纤酶组合物的 赋形剂。

此外，发明人还尝试采用甘露醇或与其类似的小分子糖类如蔗糖、葡萄糖 等作为赋形剂，来制备聚乙二醇降纤酶冻干粉针剂，结果显示以甘露醇为赋形 剂和以蔗糖为赋形剂的冻干制剂的效价分别为聚乙二醇降纤酶原料效价的12％ 和16％，制备过程中效价降低现象非常严重。因此，小分子糖类也不适合作为 聚乙二醇降纤酶药物组合物的赋形剂。

专利申请CN 03131652.2中公开了以人血白蛋白作为保护剂的降纤酶组合 物，其中不同处方组成的组合物在40℃条件下保留5天后的效价数据显示：处 方中加入人血白蛋白作为保护剂的药物组合物的稳定性明显增加。但是，当制 剂中包含人血白蛋白时，制剂被感染性病原体如免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝 炎病毒(HBV)潜在污染的可能性较高，而且人血白蛋白也可能诱发某些人的 免疫反应，因此，近年来已不推荐在制剂中使用人血白蛋白。

专利申请CN 200410021558.4中公开了以氯化钠为稳定剂的降纤酶水针制 剂，发明人试图采用同样的方法制备聚乙二醇降纤酶注射剂，结果显示以氯化 钠为保护剂的聚乙二醇降纤酶水针剂，一旦放置超过24小时，效价即明显降低； 而制备得到的冻干粉针剂，制剂的效价仅为聚乙二醇降纤酶原料效价的50％左 右。因此，采用氯化钠作为辅料也不能够得到长期稳定的聚乙二醇降纤酶药物 组合物。

此外，发明人还尝试采用降纤酶制剂中常用的保护剂——小分子氨基酸作 为辅料，如甘氨酸和丙氨酸等，同样不能得到稳定的聚乙二醇降纤酶组合物。

综上所述，由于聚乙二醇降纤酶与降纤酶在结构上的差异，以及现有技术 中降纤酶的处方组成及制备工艺所存在的不足，有必要继续研究，发明一种稳 定的聚乙二醇降纤酶组合物，该组合物不但在制备过程中能最大程度地保留聚 乙二醇降纤酶的活性，而且能够满足长期储存的需要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种稳定的聚乙二醇降纤酶药物组合物， 该组合物不但在制备过程中能最大程度地保留聚乙二醇降纤酶的活性，而且能 够满足长期储存的需要。