[发明专利]一种硫代异丁酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种硫代异丁酰胺的制备方法。

背景技术

2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑盐酸盐是抗艾滋病药物利托那韦的重要中间体。WO2006/090270A1公开的该化合物的合成路线包括以下步骤：

1、采用异丁酰胺与五硫化二磷于有机溶剂中反应生成硫代异丁酰胺。

2、硫代异丁酰胺与二氯丙酮环合反应生成2-异丙基-4-氯甲基噻唑。

3、2-异丙基-4-氯甲基噻唑与甲胺于室温条件下反应生成2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑。

4、2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑与盐酸成盐，于有机溶剂中结晶，得目标产物。

可见硫代异丁酰胺是合成2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑盐酸盐的重要中间体。在上述第一步采用异丁酰胺与五硫化二磷于有机溶剂中反应生成硫代异丁酰胺步骤中，生成的副产物五氧化二磷，吸湿性很强，并且不溶于有机溶剂，反应物粘稠，使反应很难进行。产物与原料难以分离，收率低，约80％。

发明内容

本发明公开了一种制备硫代异丁酰胺的新方法，本发明将异丁酰胺于碱性条件下与五硫化二磷于常温常压下反应，高收率地合成了硫代异丁酰胺。收率≥90％，含量≥99％。所制得的硫代异丁酰胺经环合、胺化、成盐反应得到高含量的2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑盐酸盐。

本发明的制备方法包括：将五硫化二磷与碱在溶剂中反应形成可溶性复盐五硫化二磷·碱，五硫化二磷·碱再与异丁酰胺反应，过滤，蒸馏，即得。

其中溶剂优选四氢呋喃、二氧六环、二氧五环、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚或甲基叔丁基醚。更优选的溶剂是乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。

其中碱优选碳酸钾或碳酸钠。

优选收集112～120℃/5mmHg馏份。

本发明的反应温度为室温。

反应式如下：

本发明的优点在于：

1、于碱性条件下异丁酰胺与五硫化二磷硫代反应，高收率地得到硫代异丁酰胺，含量≥99％，收率90～95％。

2、按照现有的技术，五硫化二磷与异丁酰胺反应，因生成的副产物五氧化二磷吸湿，引起反应粘稠，无法在乙酸乙酯等酯类溶剂中进行硫代反应，在特殊的溶剂中才能反应。而采用本方法，五硫化二磷与碱形成的复盐能均匀溶解于酯类等各类溶剂中，与异丁酰胺反应生成的副产物五氧化二磷与反应过程中释放出的碱形成复盐，均匀分散于酯类溶剂中，反应平稳。过滤，回收溶媒，蒸馏即可得到目标产物。解决了五硫化二磷与异丁酰胺硫代反应无法在乙酸乙酯等酯类溶剂进行的问题。

具体实施方式

实施例1

于600ml的乙酸乙酯中，加入12g五硫化二磷，分批加入5.8g无水碳酸钠，于20～25℃，搅拌30mins。等固体溶尽后，分批加入异丁酰胺20g，反应物于25℃搅拌5hrs。反应混合物过滤，溶液浓缩，减压蒸馏，收率115～118℃/5mmHg馏份，得淡黄色油状液体，得硫代异丁酰胺22.5g，收率95.00％，GC含量：99.2％。

实施例2

于400ml四氢呋喃中，加入8g五硫化二磷，分批加入9.35g无水碳酸钠，T＝23-25℃，搅拌25mim。分批加入异丁酰胺15.2g。反应物于20～25℃搅拌5hrs。减压回收四氢呋喃，加入50ml水，用5％碳酸钠水溶液调PH＝7.5，用50mlx3醋酸乙酯萃取三次，合并有机层，用100ml饱和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，残留物减压蒸馏，收集112-118℃/4mmHg馏份，得黄色油状液体，重量16.2g，收率91.2％。

实施例3

于400ml甲基叔丁基醚中，加入12.5g五硫化二磷，分批加入7.6g无水碳酸钾，于20～25℃搅拌30mins。分批加入异丁酰胺20.2g。反应于25～30℃搅拌5.5hrs。反应物过滤，溶液浓缩，残留物减压蒸馏，收集116～120℃/5mmHg馏份，得淡黄色油状液体。重量21.8g，收率92％，GC含量99.1％。