[发明专利]氮杂环丁酮衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合

说明书

技术领域  本发明涉及在治疗和预防动脉粥样硬化中用作降低血浆胆固醇药物的取代氮杂环丁酮，它们的合成方法，含有它们的药物组合。

背景技术    由脂质代谢异常所致的高脂血症是引发动脉粥样硬化及其它心脑血管疾病的危险因素之一。高脂血症的临床治疗药物主要有他汀类药物，贝特类药物和烟酸衍生物，但是这些药物的副作用也很明显。特别是他汀类药物中的西立伐他汀由于横纹肌溶解的副作用造成多例临床死亡病例。(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝，Ezetimibe，Zetia^TM)是Merck/Schering-Plough公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年11月在德国上市，同期在美国上市。该药可通过选择性的抑制小肠处胆固醇的吸收而达到降低血浆中胆固醇的目的，发挥降血脂的作用。目前胆固醇吸收抑制剂中仅依泽替米贝上市，而且依泽替米贝可反射性地引起肝脏合成胆固醇的增加，从而消弱其降血浆胆固醇的作用。因此寻求降胆固醇活性强，副作用低的胆固醇吸收抑制剂成为该研究方向最关键的技术难点。

发明内容  本发明的目的在于提供一类新型的胆固醇吸收抑制剂，其降血浆胆固醇活性更强，安全性更高。

本发明的目的还在于提供一种合成新型胆固醇吸收抑制剂的制备方法。

本发明的另一个目的还在于提供一种含有胆固醇吸收抑制剂的药物制剂。

详细发明内容如下：

本发明合成了一系列通式(I)化合物：

其中：

Ar₁代表R₂-取代的芳基；

Ar₂代表R₃-取代的芳基；

R₁代表R₄-取代的芳基或苄基、低级烷基；

R₂-、R₃-和R₄-代表1-5个取代基，它们独立选自包括：-OR₅，-O(CO)R₅，-O(CO)OR₅，-O(CH₂)_1-5OR₅，-O(CH₂)_1-2O-，-O(CO)NR₅R₆，-NR₅R₆，-NR₅(CO)R₆，-NR₅(CO)OR₆，-NR₅(CO)NR₆R₇，-NR₅SO₂-低级烷基，-NR₅SO₂-芳基，-CONR₅R₆，-COR₅，-SO₂NR₅R₆，S(O)_0-2-烷基，S(O)_0-2-芳基，-O(CH₂)_1-10-COOR₅，-O(CH₂)_1-10CONR₅R₆，氢，邻-卤代，间-卤代，对-卤代，邻-低级烷基，间-低级烷基，对-低级烷基，芳基，-NO₂，CF₃，-(低级亚烷基)-COOR₅和-CH＝CH-COOR₅；

R₅、R₆和R₇独立选自：氢，低级烷基，芳基，芳基取代的低级烷基。优选的化合物为：

反-1-(4-氯苯基)-3-(3，3-二苯基-3-羟基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(I1)；

反-1-(4-氯苯基)-3-(3，3-二苯基-3-羟基丙基)-4-(3，4-二氧亚甲基苯基)-2-氮杂环丁酮(I2)；

反-1-(4-甲基苯基)-3-(3，3-二苯基-3-羟基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(I3)；