[发明专利]一种含左旋多巴甲酯的制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含左旋多巴甲酯的固体分散体的制剂，相比于普通制剂，它能够在胃肠道迅速分散，降低对胃肠道的刺激，增加药物在胃肠道的吸收。本发明还涉及左旋多巴甲酯固体分散体的处方和制备方法。

背景技术

盐酸左旋多巴甲酯为拟多巴胺类药物，临床用于治疗抗帕金森氏病(Parkinson’s Disease，PD)，它是对左旋多巴分子的羧酸部分甲酯化产生的一种高水溶性衍生物；与左旋多巴的药理作用相同，通过配合外周多巴脱羧酶抑制剂(IPDD)用来控制患者肌肉的不自主运动。本品在体内水解为左旋多巴后，通过血脑屏障进入中枢系统，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用，从而改善帕金森病症状。盐酸左旋多巴甲酯的结构式如下：

盐酸左旋多巴甲酯的结构式

左旋多巴类药物是治疗帕金森氏病的首选药物。然而当左旋多巴从胃肠道完全吸收，在胃部被芳香族氨基酸脱羧酶脱羧生成多巴胺，长期左旋多巴治疗亦会刺激胃的多巴胺受体，降低胃的蠕动性从而影响吸收。约75％的帕金森氏病患者对左旋多巴的疗效衰减，出现诸如：剂末恶化、“开关”现象等症状波动，从而使帕金森氏病的治疗更加棘手。

左旋多巴类药物具有一定的胃肠道的刺激，虽然左旋多巴甲酯为左旋多巴成酯的衍生物，但作为其前药，这种副作用依然存在。由于一般普通制剂在胃肠道释放会导致局部的药物浓度过高，对胃肠道的刺激尤为明显。同时由于普通制剂药物释放无规律而导致药物吸收后体内血药浓度的快速波动，这是导致这些临床症状波动的原因之一，症状波动与药物的血浆浓度明显相关，更与中枢效应部位的药物浓度直接相关。

目前关于左旋多巴甲酯制剂的专利有CN100998586，描述了左旋多巴甲酯眼用制剂及其制备方法和用途。为降低血药浓度的波动，使药物作用稳定，从而降低口服制剂存在的胃肠道刺激性毒副作用，在本发明中，制备了左旋多巴甲酯固体分散体制剂。有效减少了药物的胃肠道刺激和药物吸收后体内血药浓度的快速波动，从而提高了疗效与安全性。

发明内容

本发明涉及一种含左旋多巴甲酯的固体分散体的制剂，其特征在于该制剂为左旋多巴甲酯的固体分散体制剂。

一般来说，在制剂领域通常采用一定的制剂手段来控制药物的释放来影响药物对胃肠道的刺激并影响药物的体内行为，从而达到特定的治疗效果和降低毒副作用。水溶性的聚合物制备的固体散体常用来制备速释型的固体分散体，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性，这在提高药物溶解度，加快药物溶出速率，从而提高药物的生物利用度方面具有重要意义。

固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的。如：增加难溶性药物溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度(水溶性高分子载体)；延缓或控制药物释放(难溶性高分子载体)；控制药物于小肠释放(肠溶性高分子载体)。其次是利用载体的包蔽作用、可延缓药物的水解和氧化等。

运用固体分散技术的两大关键部分是载体的选择和制备方法的运用。固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓(控)释型固体分散体和定位释药型固体分散体。载体的性质类型决定分散体的释药类型。载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类。本发明中，采用了水溶性载体材料如聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(Poloxamer)188、羟丙基纤维素(HPC)一种或多种组合使用来分散药物，降低了胃肠道药物的局部浓度，减小对胃肠道的刺激，同时也增加了药物的吸收，更好的改善对PD的治疗作用。

聚乙二醇(PEG)为结晶性聚合物，是最常用的水溶性载体之一。其中适用于固体分散体的相对分子质量从在1500到20000，最常用的是PEG 4000和PEG 6000。这类聚合物熔点较低(55～65℃)，毒性小。在胃肠道内易于吸收。化学性质稳定(但180℃以上分解)，能与多种药物配伍，并且不干扰药物的含量分析。能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。由于其熔点低的优点，特别适于融熔法制备固体分散体。此外，它对某些药物有增溶作用，可改善药物的润湿性能。

泊洛沙姆(Poloxamer)188为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，其平均分子量(Mr)为8350，为一种表面活性剂，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。应用泊洛沙姆作为载体，并采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度。增加药物溶出的效果明显大于PEG载体，是个较理想的速效固体分散体的载体。