[发明专利]一种木脂素及其在制备抗炎、抗内毒素药物方面的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一个新化合物(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素及其在制备抗炎、抗内毒素药物方面的用途。

背景技术

牛蒡子为菊科植物牛蒡(Arctium lappa L.)的果实，首载于《本草图经》。牛蒡子性凉、味辛苦，具有疏散风热，宣肺透疹，消肿解毒等功效，用治风热咳嗽，咽喉肿痛，斑疹不透，风疹作痒，痈肿疮毒等症。牛蒡子中含量最大的化学成分为木脂素类化合物，包括拉帕酚A、B、C、D、E、F、H(Lappaol A、B、C、D、E、F、H)、牛蒡苷(arctiin)、牛蒡苷元(arctigenin)、罗汉松酯素(matairesinol)以及数十种2，3-二苄基丁内酯木脂素等。在此类组分中，以牛蒡子苷的含量远较其它组分为高。牛蒡苷元为牛蒡苷降解掉一分子葡萄糖后所得的产物。关于牛蒡子的活性报道主要有以下几方面：1)抗肿瘤作用；2)免疫调节作用；3)降血糖作用；4)抗病毒。但值得注意的是牛蒡子在各药理研究中起作用的主要成分是牛蒡子苷元。牛蒡子苷在进行动物体内试验(尤其是口服时)表现出活性，主要是由于牛蒡子苷在消化道中，在肠菌的作用下转变为苷元的脱甲基化物，此脱甲基化物在肝脏中的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的作用下恢复为苷元，苷元被血液输送到各个器官而发挥作用。所以，可以认为牛蒡子苷元是牛蒡子中的直接有效成分，而牛蒡子苷是前体物质[龚又明等.牛蒡子的研究进展.海峡药学，2005，17(4)：1-3]。因此发明人对牛蒡子苷元进行结构修饰和药理活性的筛选，得到了(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素，对于(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素的抗炎、抗内毒素作用并未见报道。

(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素的结构式如下：

内毒素血症(ETM)自Richrdpfeiffe首次报道至今已近一个世纪，其高发病率及死亡率是长期以来一直困扰医学界的一大难题。多种原因会引起的内毒素血症，例如在治疗严重创伤、烧烫伤、失血或严重感染疾病时，杀菌性抗生素能有效抑制和杀灭细菌，但杀灭细菌的同时使大量内毒素(LPS)释放，从而引发机体发生炎症反应和组织损伤，从而发生内毒素血症。故ETM是现代临床医学面临的十分普遍而又复杂的问题，也是直接影响患者预后及救治效果的难点所在，但目前医学领域尚无理想的治疗药物，故该类药物的开发具有重要意义。

发明内容

本发明提供了以(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素为活性成分的药物。

本发明提供了(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素的制备工艺。

本发明提供了(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素在制备抗炎、抗内毒素药物中的应用，具体地在制备治疗或预防各种原因导致的感染性和非感染性炎症药物和制备抑制内毒素与内毒素引起内毒素血症药物中的应用。

本发明提供的(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素制备方法为：500g牛蒡子粉碎后4升70％乙醇水回流提取2次，每次2小时，提取液回收乙醇后上大孔吸附树脂，以30％乙醇洗脱，收集洗脱溶剂，回收溶剂，得组合物43g，经硅胶柱层析30∶1以乙酸乙酯∶无水乙醇(8∶1)为洗脱剂洗脱得牛蒡子苷20g，牛蒡子苷溶于50％乙醇，经4％盐酸水解，回收乙醇，溶液呈白色浑浊，用等体积氯仿萃取三次，合并氯仿层，回收溶剂，即可得到牛蒡苷元14.4g，以甲醇重结晶，HPLC归一化测得含量为98.2％。一定量的牛蒡苷元于5倍摩尔牛蒡苷元的乙酸酐，回流条件下反应2小时，停止反应，加入适量的水溶液，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用少量的水和饱和食盐水洗，乙酸乙酯层于无水硫酸钠中干燥2小时，减压浓缩得浸膏，硅胶柱层析，石油醚～乙酸乙酯体系[2∶1]为洗脱剂，浓缩干燥即得(8R，8′R)-4-乙酰氧基-3，3′，4′-三甲氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素，为白色或类白色固体。