[发明专利]通过吸引效应T细胞和耗损调节性T细胞治疗癌症

说明书

技术领域

本申请主要涉及癌症治疗领域，更具体地涉及用于癌症免疫治疗的方法和组合物。

背景技术

肿瘤的放射治疗和化疗并不能完全清除肿瘤细胞，同时还损伤了免疫系统。残存的肿瘤细胞(包括转移肿瘤)往往最终夺取了患者的生命。免疫治疗提供了最理想的完全清除残存肿瘤的方法，但是肿瘤往往因免疫系统的激活不足而逃脱免疫系统的攻击。免疫系统的激活不足原因在于浸入免疫组织的肿瘤细胞不足，或缺乏足够强的对浸潤肿瘤的淋巴细胞的活化信号。增加T淋巴细胞对肿瘤的浸润常常带来良好的预后。如何增加对肿瘤的免疫力成为清除肿瘤而又不损伤免疫系统的关键。

CD4⁺CD25⁺T细胞亚群是被证明在器官特异性自身免疫和慢性感染中T细胞应答的一种有效调节物(Sakaguchi，2004；Shevach，2002；Maloy和Powrie，2001；Casares等人，2003；Golgher等人，2002)。近来的研究支持了这样的观点，即疫苗诱导的抗肿瘤免疫应答的效用受到CD4⁺CD25⁺T细胞的限制(Machiels等人，2001；Sutmuller等人，2001；Steitz等人，2001；Yu等人，2003；Houghton等人，2001；Toes等人，1999)。

因此，存在着对于更好地了解癌症中涉及的免疫应答组分和机制的需要，和对于基于这种了解的其他癌症疗法的需要。

发明内容

本发明人已经观察到CD4⁺CD25⁺T细胞在人和鼠科动物的肿瘤内的选择性聚集。这些细胞在肿瘤发展的后期阶段构成了肿瘤浸润淋巴细胞的大部分。在此，本发明人显示出，在肿瘤内发现了与CD8⁺T细胞紧密接触的CD4⁺CD25⁺T细胞，这些T细胞于体内在局部的肿瘤部位抑制了CD8⁺T细胞的增殖和干扰素-γ产生。阻断IL-10和TGF-β的作用可以部分地逆转由CD4⁺细胞引起的抑制。此外，肿瘤内的CD4⁺细胞的局部耗损(depletion)导致根除完全形成的高攻击性肿瘤，和导致形成长期的抗肿瘤记忆。因此，CD4⁺CD25⁺T细胞在肿瘤中保持了这样的环境，即该环境隐藏了肿瘤细胞的免疫原性。该研究举例说明了，由T调节细胞引起的抗肿瘤免疫性的抑制主要出现在肿瘤部位，抑制的局部逆转甚至在肿瘤形成晚期阶段也可以是对于完全形成的癌症的有效治疗。

本发明的一个方面涉及这样的方法，其包括通过向受试者施用至少一种耗损调节性T细胞(特别是CD4⁺T细胞)的第一化合物来耗损患有癌症的受试者中的调节性T细胞(特别是CD4⁺T细胞)。在大多数的实施方案中，该耗损导致受试者的抗癌症免疫性的激活，和引起导向抗癌症的免疫应答。在本发明的一些实施方案中，受试者可以具有肿瘤，例如但不限于固体肿瘤。耗损的CD4⁺T细胞可以位于癌症和/或肿瘤的部位。在一些实施方案中，耗损的CD4⁺T细胞在肿瘤内。在一些实施方案中，耗损的CD4⁺T细胞在肿瘤的外部。在其他实施方案中，发现耗损的CD4⁺T细胞位于肿瘤的内部和外部。耗损可以仅仅局限于接近肿瘤和/或在肿瘤中的CD4⁺T细胞，或者耗损可以是全身性的。“耗损(depletion)”表示在调节性T细胞(特别是CD4⁺T细胞)的局部化或全身性群体中的任何减少。“耗损”不要求没有CD4⁺T细胞保留在受试者中或者在受试者内的一些局部化区域中。此外，“耗损”不要求消灭在受试者的癌症部位内部或接近癌症部位的所有或基本上所有的CD4⁺T细胞。在本发明的大多数实施方案中，“耗损”要求CD4⁺T细胞群体的足够数量的减少，以引起治疗效果。