[发明专利]肠溶固体分散体的固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肠溶固体分散体的固体制剂，该制剂用于改善溶解性差的药物的溶解度，还涉及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种含有固体分散体的肠溶固体的固体制剂，该制剂能快速崩解并使得药物溶解，还涉及其制备方法。

背景技术

溶解性差的药物的结晶度高并且在水中的溶解度极低。因此，由这些药物制备的制剂其生物利用度或体内吸收很低，使得药物作用不充分而成为问题。作为解决这种问题的技术，人们开发了固体分散体，其中溶解性差的药物分子以无定形状态分散于高分子量的载体如纤维素衍生物中。

常规固体分散体以胶囊的制剂形式使用，该胶囊含有通过将溶解有溶解性差的药物和载体的助溶剂进行喷雾干燥得到的固体，或者以本身的细颗粒或颗粒形式使用。然而，最优选为作为常规固体制剂的片剂形式，因为片剂容易开处方，容易以固定剂量使用，并且患者在使用时也易于处理和使用。

已知的是，在由固体分散体粉末制备的片剂的情况下，经常使片剂的孔隙度降低，这不仅是由于降低的比表面积，而且还由于在压缩过程中无定形的药物分子的塑性变形以及高分子量载体颗粒之间的强的可压缩性。该低孔隙度使得在服药过程中水分子缓慢渗入片剂，且片剂的崩解也很慢，因此固体分散体不能发挥其改善溶解度的本来作用。此外，在水合或溶出过程中，用作载体的水溶性高分子量物质或肠溶性高分子量物质的粘度增大，从而在溶出过程中，在片剂的表面上形成一种水凝胶层，使得水的渗透进一步受到阻止。

作为针对这些问题的解决方案，PCT申请日本国家阶段公开No.2005-517690提出一种片剂，其含有通过喷雾干燥得到的固体分散体粉末、崩解剂以及含有成孔剂的赋形剂。此外，日本专利申请未审查公开No.5-262642/1993提出一种粉末，其中将水溶性高分子量基质加入溶解性差的药物中，并可根据需要加入赋形剂和崩解剂。然而，均用作载体的浓度增强聚合物和水溶性高分子量基质的加入量很大，因此给药后聚合物粘度增加。因此，药物从该固体制剂的释放较差，使得药物的溶出速率趋于降低。

另外，如PCT申请日本国家阶段公开No.2005-517690中记载的那样，在通过喷雾干燥得到的固体分散体粉末的情况下，在固体分散体粉末与其他组分混合后，必须压缩并粉碎该混合物，形成用于压片的颗粒状粉末。以此方式通过喷雾干燥制备的固体分散体粉末的粒径很小，因此当与赋形剂简单混合时，引起离析而使得组分没有均匀分布在用于压片的粉末中。此外，这种方法使得操作复杂，并且固体分散体可能在压缩中重结晶。此外，在制备固体分散体后加入崩解剂，由于载体的高结合强度而使固体分散体在片剂中聚集并结合时，崩解过程中会形成聚集体并分散在水中，从而降低了药物的溶解度。

此外，PCT申请日本国家阶段公开No.2005-517690具有一种简单构成，其中先由溶解性差的药物和浓度增强聚合物制备固体分散体粉末，然后将崩解剂和赋形剂与之进行物理混合，因此，所得片剂即使在胃中也发生崩解。因此，具有较大比表面积的固体分散体长时间处于消化液中，从而由于所溶解药物的重结晶而使其溶解度降低。

日本专利申请未审查公开No.2004-67606提出一种使用细颗粒的片剂，这种细颗粒通过将含有伊曲康唑(一种溶解性差的药物)、水溶性聚合物和肠溶聚合物的溶液喷射在赋形剂和崩解剂的混合粉末上，进行造粒并干燥溶剂而获得。然而，由于其崩解性较差，需要360分钟才使得药物从片剂中溶出。因此，这种片剂的崩解性没有得到改善。

Hirasawa等人(Journal of the Pharmaceutical Society of Japan，124(1)，19～23(2004))提出从一种产物制备的片剂，这种产物通过将含有尼伐地平(一种溶解性差的药物)、交联聚维酮和甲基纤维素的乙醇分散液作为结合液加入诸如乳糖、甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素等物质的混合粉末中，并将生成物搅拌和造粒而获得。然而，在含有尼伐地平、均用作载体的交联聚维酮和甲基纤维素的乙醇溶液中，各成分均不溶解。因此，由于没有达到共溶解状态，所以溶液的作用似乎只是作为用于分散和稀释无定形尼伐地平的试剂。为了将无定形的药物分子分散于作为载体的聚合物中，有必要在各成分均溶解于助溶剂中达到共溶解状态。因此，在Journal of the Pharmaceutical Society of Japan(124(1)，19～23(2004))中记载的无定形尼伐地平的固体分散体似乎不具有足够的溶解度。此外，由于水溶性聚合物的影响，崩解受到抑制，所以难于得到可快速溶出的制剂。