[发明专利]β－咔啉药物产品

说明书

本申请是国际申请日为2000年8月1日、国际申请号为PCT/US00/20981(国家申请号为00813777.3)、发明名称为“β-咔啉药物产品”的申请的分案申请。

相关申请的交叉参照

本申请要求1999年8月3日提交的临时专利申请序号60/147048的权益。

技术领域

本发明涉及药学及有机化学领域，以及β-咔啉化合物，它用于治疗其中5型cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)需要抑制的各种医学适应症。更具体地说，本发明提供一定大小范围内的游离药物形式的β-咔啉药物颗粒，其能够制备稳定性的药用组合物的均—性制剂，特别是提供本领域内迄今未能获得的所需生物利用度特性的组合物。

背景技术

环鸟嘌呤核苷-3’，5’-单磷酸酯特异性磷酸二酯酶(cGMP-特异性PDE)抑制剂的生物化学、生理学、及临床作用表明了它们在需要调节平滑肌、肾脏、止血、炎症，和/或内分泌功能的多种疾病状态中的功用。5型cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)是血管平滑肌中cGMP的主要的水解酶，并且它在阴茎海绵体中的表达已被报道(Taher等，J.Urol.，149：285A(1993))。因此，PDE5是有吸引力的治疗性功能障碍的靶体(Murray，DN&P 6(3)：150-156(1993))。

Daugan的美国专利No.5859006公开了一类β-咔啉化合物，以及含有β-咔啉化合物的药用组合物，其用于治疗其中PDE5需要抑制的疾病。PCT公布WO97/03675公开了这类β-咔啉化合物在治疗性功能障碍中的用途。

用作PDE5抑制剂的许多β-咔啉化合物的较差溶解性促进了共沉淀制剂的开发，如PCT公布WO 96138131和Butler的美国专利No.5985326所公开的。概要地说，制备例如β-咔啉化合物与多聚体的邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的共沉淀物，研磨、与赋形剂混合，并压制成口服给药的片剂。然而，研究表明，难点来自制备可准确重复的大批量的共沉淀产物，这使得共沉淀在药用制剂中的用途不够理想。

此外，与共沉淀片剂给药相关的临床研究初步揭示出β-咔啉化合物在3-4小时内达到最大血药浓度，而治疗作用的平均起效时间还没有准确测定。然而，在治疗性功能障碍，如男性勃起功能障碍或女性性欲唤起障碍的治疗中，希望快速和/或短效作用的个体，常常寻求更快地达到最大血药浓度，并且更希望治疗效果的快速起效。相应地，本领域内对能够在所需的，或至少是可接受的，时间范围内发挥疗效的可口服给药的β-咔啉化合物和含β-咔啉的药用组合物的需求一直存在着。

发明内容

本发明提供具有特定的和限制粒度特征的游离药物形式的β-咔啉化合物的微粒制剂。限制粒度能够获得稳定性药用组合物的均一性制剂。特别地，本发明提供迅速达到PDE5抑制剂的最大血药浓度和/或疗效性PDE5抑制作用的快速起效的组合物。

本发明提供具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，

其中该化合物为微粒形式的游离药物，并且至少90％颗粒的粒度小于约40微米，并且优选小于30微米。更优选的β-咔啉化合物(I)的颗粒形式具有至少90％颗粒的粒度小于25微米。最优选游离的化合物(I)的形式是其中90％颗粒的粒度小于10微米的形式。

因此，本发明提供游离形式的β-咔啉化合物，以及含有β-咔啉化合物的组合物，其可以用于有效治疗其中抑制PDE5有益的病症。该游离形式的β-咔啉化合物(I)具有的粒度使得抑制PDE5的有益药效在口服后的相对短的时间内表现出来。

本发明进一步涉及包括化合物(I)微粒及一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。本发明进一步提供化合物(I)及其组合物在治疗性功能障碍，例如，男性勃起功能障碍和女性性欲唤起障碍中的用途。

此外，本发明提供上述微粒形式的化合物(I)在制造治疗性功能障碍的药物中的用途。本发明化合物及其组合物可以治疗的特殊病症包括，但不限于，男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，例如女性性唤起障碍，也称作女性性欲唤起障碍。

因此，本发明的一个方面是提供游离的药物微粒形式的化合物(I)，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，该化合物所包括的颗粒中至少有90％颗粒的粒度小于约40微米。

本发明的另一个方面是提供包括d90小于40的游离的药物微粒形式的化合物(I)的颗粒，及一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，以及该组合物的制备方法。