[发明专利]用(R)－奥昔布宁和(R)－去乙基奥昔布宁治疗平滑肌机能亢进

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2000年6月7日、申请号为00819623.0(PCT/US00/15515)、发明名称为“用(R)-奥昔布宁和(R)-去乙基奥昔布宁治疗平滑肌机能亢进”。

技术领域

本发明涉及4-二乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯的旋光性R(-)-异构体及其称为R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯的旋光性的代谢产物。化合物4-二乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯的通用名为奥昔布宁(oxybutynin)(OXY)，是被批准的治疗尿失禁的药物，治疗胃肠平滑肌机能亢进也是有效的。

奥昔布宁(OXY)

化合物4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯被称为去乙基奥昔布宁(DEO)，并有以下化学结构：

去乙基奥昔布宁(DEO)

背景技术

外消旋奥昔布宁(OXY)治疗性地用于治疗平滑肌机能亢进，例如尿失禁。OXY通过抑制平滑肌上的乙酰胆碱受体发挥解痉功效。OXY对于毒蕈碱的乙酰胆碱受体有超过烟碱受体的选择性，结果，骨骼神经肌肉接点未观察到阻滞效果。

对于病情以非自主膀胱收缩为特征的病人，临床研究证实OXY增加膀胱容量、减少逼尿肌的非自主收缩的频次，并延迟初期的排尿欲望。OXY因此在治疗和预防失控的和频繁的自主排尿方面是有效的。因为追求治疗性的抗毒蕈碱的效果，用此药物不能避免OXY的抗毒蕈碱的副作用，例如瞳孔放大、口腔干燥和心动过速(Lish等，1965)。

外消旋奥昔布宁由50％R(-)-奥昔布宁和50％S(+)-奥昔布宁的混合物构成。已显示OXY的几乎所有抗胆碱能活性存在于R(-)-异构体中，而S(+)-异构体仅携带少部分药物的抗胆碱能活性(Noronha-Blob等，1991和Smith等，1998.)

临床上，已在服用OXY后的人体中鉴别出OXY的重要代谢产物，并称为去乙基奥昔布宁(DEO)。第二代谢产物，被称为N-氧化-奥昔布宁。N-氧化-奥昔布宁是治疗活性的化合物，但可能不是化学稳定的(Lindeke等，1981)。

发明概述

现在意外地发现奥昔布宁和去乙基奥昔布宁的S(+)-异构体携带奥昔布宁的重要的心血管抑制活性。所有接受外消旋奥昔布宁的病人，特别是上年纪的病人或以前有心血管疾病的病人，均涉及这种不需要的副作用。当给予实验动物时，已发现奥昔布宁的R(-)-异构体完全意外地比S(+)-异构体能更好地被承受。现在已进一步发现，当与其相应的外消旋体和光学对映体比较时，奥昔布宁和去乙基奥昔布宁的R(-)-异构体提供更优的治疗效果。因此，本发明的活性化合物是奥昔布宁的R(-)-异构体和去乙基奥昔布宁的R(-)-异构体。

化学性质

外消旋奥昔布宁是4-二乙氨基-2-丁炔基-环己基-羟基-苯乙酸酯，也称为4-二乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯，此处又称为OXY。USAN委员会(USAN Council)给外消旋奥昔布宁盐酸盐的通用名是氯化奥昔布宁；它以Ditropan^的名称销售。

R(-)-奥昔布宁是R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基-环己基-羟基-苯乙酸酯，此处也称为R-OXY。此化合物及其任何盐没有通用名。  外消旋去乙基奥昔布宁是4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯，已知是奥昔布宁的代谢产物(Hughes K.M.等1992)。本文将此化合物称为DEO。此化合物及其任何的盐没有通用名。

R(-)-去乙基奥昔布宁是R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯，本文也称其为R-DEO。此化合物及其任何的盐没有通用名。制备R-OXY的全部过程包括：

(a)从二氯丁炔制备4-二乙氨基-2-丁炔基氯，

(b)用标准的酯化技术，使环己基苯乙醇酸的单一R-对映体与制备的4-二乙氨基-2-丁炔基氯反应产生4-二乙氨基-2-丁炔基环己基苯基羟乙酸酯的R-对映体。

制备R-DEO的过程包括：

(a)从二氯丁炔制备4-乙氨基-2-丁炔基氯的侧链

(b)用标准的酯化技术，使环己基苯乙醇酸的R-对映体与选择的侧链反应，产生4-乙氨基-2-丁炔基环己基苯基-羟乙酸酯的R(-)对映体。

制备本发明的化合物的另一种方法包括制备羟基化的侧链代替上述卤化的侧链。