[发明专利]基于核酸的化合物及其使用方法

说明书

本发明是申请日为2002年5月15日的中国专利申请02810843.4的分案申请，原申请的发明名称为“基于核酸的化合物及其使用方法”。  本申请要求2001年5月16日提交的美国临时申请60/291,471的利益。

1.发明领域

本发明涉及基于核酸的化合物。本发明的化合物用于各种治疗应用，包括治疗乙型肝炎病毒。

2.背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是属于嗜肝DNA病毒科的致密有包膜的DNA病毒。该病毒是全世界慢性肝病和肝细胞癌的主要原因(Hoofnagle(1990)《新英格兰药物杂志》(N.Eng.J.Med.)，323：337-339)。HBV与急性和慢性肝炎和肝细胞癌有关且可能是获得性免疫缺陷综合征发生中的辅因子(Dinestag等在《Harrison内科理论》(Harrison′sPrinciples of Internal Medicine)第13版中所述(Isselbacher等编辑)McGrw-Hill，NY，NY(1993)pp.1458-1483)。目前至少有4亿人感染HBV。

然而，目前临床使用的活性剂不能提供有效的疗法或治愈HBV感染。已经将使用干扰素的抗病毒疗法用于慢性肝炎，但仅获得了部分成功且由这类疗法可以产生并发症。使用糖皮质激素的短期疗法与干扰素疗法结合可能有利，但长期治疗受到毒理学问题的限制(Dinestag等，文献同上)。

由此需要拥有治疗病毒感染的新活性剂。特别需要拥有治疗乙型肝炎病毒感染的新活性剂。

发明概述

目前我们已经发现了特别用于治疗病毒感染的化合物和组合物。本发明优选的化合物可以表现出对乙型肝炎病毒的显著活性。

本发明的化合物是基于核酸的小分子，它们含有至少两个核苷单位且一般含有不超过约2个、3个、4个、5个或6个核苷酸单位、优选不超过约2个、3个或4个核苷酸单位、更优选总计为2个或3个核苷单位。本发明的化合物包括至少一个含有一种或多种对来自″天然″核酸的修饰的核苷酸单位。本发明优选的化合物包括那些带有硫代磷酸酯(phosphorothioate)和/或氨基磷酸酯(phosphoramidate)核苷酸间连键的化合物。

本发明尤其优选的化合物包括下列化合物1、2和3及这类化合物的药物上可接受的盐：

本发明还包括治疗方法，该方法包括使用一种或多种本发明化合物的步骤。本发明的方法包括治疗HBV感染，包括治疗和预防(预防疗法)与HBV-相关的疾患或疾病。

本发明的优选方法包括对病毒感染细胞、特别是人体细胞、尤其是感染了HBV的细胞给予治疗有效量的本发明化合物。本发明的方法还包括对哺乳动物、特别是诸如人这样的灵长类给予有效量的一种或多种本发明化合物。

本发明进一步提供了包括一种或多种本发明化合物和药物上可接受载体的药物组合物。

下文公开了本发明的其它方面。

发明详述

如上所述，我们已经发现了可以表现出显著抗-HBV活性的新合成的寡核苷酸(至少两个核苷酸单位)。

本发明的化合物包括来自天然″核酸″、即天然核苷酸间连键、G、C、T和U碱基等的一种或多种修饰。修饰例如包括对核苷酸间连键、碱基或糖部分等的修饰。

本发明的化合物适宜含有两个或多个通过核苷酸间连键连接的脱氧核苷酸和/或核苷酸单体。本发明的化合物可以完全由脱氧核苷酸、完全由核苷酸或由脱氧核苷酸和核苷酸的组合构成，包括杂合化合物和反向的杂合化合物。杂合化合物含有核苷酸(例如1、2或3个单位)侧翼区之间插入的脱氧核苷酸核心区(例如1、2或3个单位)。反向的杂化物含有脱氧核苷酸(例如1、2或3个单位)侧翼区之间插入的核苷酸核心区(例如1、2或3个单位)。

可以通过一个单核苷酸戊糖环的5’与相邻单核苷酸的3’之间标准的磷酸二酯核苷酸间连键连接本发明的核苷酸单位。还可以使用不同位点上的连接、包括5’与5’、3’与3’、2’与5’和2’与2’或其任意组合来建立这类键。除磷酸二酯键外，还可以通过烷基磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代磷酰酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯的键或其任意组合连接所述的单核苷酸。如上所述，本发明优选的化合物包括至少一个硫代磷酸酯和/或氨基磷酸酯键。