[发明专利]适合治疗剂全身性递送的中央气道给药

说明书

本申请是发明人于2002年7月3日提交的题为“适合治疗剂全身性递送的中央气道给药”的中国专利申请02828942.0的分案申请。

本发明的技术领域

本发明涉及用于透过上皮提供治疗的方法和产品。具体地说，本发明涉及通过给药到肺脏中央气道用于与新生儿的Fc受体(FcRn)结合配体缀合的治疗剂的全身性递送的方法和组合物。这些方法和组合物对于治疗本身在受试者的疾病、病变或其它症状的治疗或预防方面有用的任何适应症都是有用的。

本发明的现有技术

大分子越过上皮屏障的转运可以借助受体非特异性的或受体特异性的机制发生。受体非特异性机制是用效率与被转运分子的分子量成反比关系的薄壁组织细胞筛分事件表现的。诸如免疫球蛋白G(IgG)之类的大分子经由这种薄壁组织细胞路径的转运由于IgG的大的分子质量(ca.150kDa)效率非常低。受体非特异性转运可以包括流体相中的胞吞转运。这与受体介导转运相比效率低得多，因为在流体相中大多数大分子被分类到适合降解的溶酶体。反之，可以提供非常有效的分子转运的受体特异性机制以别的方式被薄壁组织细胞筛分有效地排除。这种受体引导机制依照目的论可以被理解为对于诸如白蛋白、铁传递蛋白和免疫球蛋白之类的合成代谢费用高的大分子有效的清道夫机制。这些和其它的大分子将以别的方式通过它们从身体里面到外面向下游扩散无穷的浓度梯度在上皮屏障遗失。适合大分子越过上皮细胞转运的受体特异性机制仅仅对于为数不多的大分子存在。

限定身体内部和外部世界之间的边界的表面是由叫做上皮的专用组织提供的。按其最简单的形式，上皮是形成覆盖外表面或“内”表面的一层单一类型的细胞。上皮组织起因于内胚层和外胚层，并因此包括皮肤、角膜(眼)的上皮以及胃肠道、泌尿生殖道和呼吸系统的“内部的”衬里表面。这些“内部的”衬里表面与外侧世界沟通，因此，它们形成在身体内部和外侧世界之间的边界。尽管这些各不相同的上皮细胞有特定的结构特征或区分它们的附属物，但是它们也分享许多共有的东西。

在各种不同的上皮细胞之中共有的两个特征是在总水平上的大表面积和在细胞水平上有紧密接合的近距离并置的组合。这两个特征对于上皮用作全身性非侵入提供治疗的部位分别呈现潜在的优点和缺点。例如，成年人的肺脏上皮的表面积被认为是140m²。因此，这个巨大的表面可能呈现适合全身性提供治疗制剂的非常有吸引力的给药部位，当然，这将以治疗制剂能提供给上皮并且能越过上皮转运为前提条件。

另外，对于本发明特别重要的代表各种不同的上皮细胞的第三个特征是由FcRn(新生儿的Fc受体)提供的适合越过上皮屏障转运的受体特异性机制。这种受体是在新生儿的大白鼠和小鼠的肠上皮细胞中首先识别的并且被表示成母鼠的IgG从乳汁到还在吃奶的大白鼠或小鼠的血流的转运媒介。靠这种机制转运给新生儿的IgG对于婴儿的免疫防御是至关紧要的。为了停止跟随新生儿周期，报告在大白鼠和小鼠的肠上皮细胞中的FcRn的表达。在人类中，体液免疫不取决于新生儿的肠IgG转运。然而，人们相信胎盘组织的受体负责IgG转运。负责这种转运的受体已被寻找许多年。一些粘合IgG的蛋白质已从胎盘中分离出来。FcγRII是在胎盘内皮中发现的，而FcγRIII是在合体细胞滋养层中发现的。然而，这两种受体对于单节显性的IgG都表现出比较低的亲和力。在1994年，Simister及其同事报告了从人类胎盘分离给IgG的大白鼠和小鼠Fc受体的人类同系物编码的cDNA。Story CM等人(1994)J Exp.Met180：2377-81。完整的核苷和演绎的氨基酸序列是分别作为基因库新增编号U12255和AAA58958报告的并且都是可用的。

不同于啮齿动物的肠FcRn，人类的FcRn出乎意料地被发现是在成人上皮组织中表达的。见美国专利第6,030,613和6,086,875号。明确地说，业已发现，人类的FcRn被表达在肺的上皮组织和肠的上皮组织上(IsraelEJ等人，(1997)Immunology 92：69-74)、肾的近端管状上皮细胞上(Kobayashi N等人，(2002)Am J Physiol Renal Physiol 282：F358-65)和包括鼻的上皮细胞、阴道表面和胆管树表面在内的其它的粘膜上皮表面上。

美国专利第6,030,613号揭示了适合对肠的上皮、粘膜上皮和肺脏的上皮提供治疗的与FcRn结合配体缀合的方法和组合物。