[发明专利]用钙调蛋白激酶II抑制剂治疗结构性心脏病中的心肌功能障碍

说明书

本申请是申请日为2002年10月1日的中国专利申请02824101.0“用钙调蛋白激酶II抑制剂治疗结构性心脏病中的心肌功能障碍”的分案申请。

本发明要求2001年10月1日提交、序列号为60/326,576和2001年10月8日提交、序列号为60/328,010的美国临时申请的优先权。此处将60/326,576和60/328,010临时申请全文引入作为参考。

本发明是在美国国家卫生部的HL03727和HL62494经费资助下，得到政府的支持完成的。政府享有本发明中的某些权利。

技术领域

本发明涉及钙调蛋白激酶II(CaMKII)的抑制。更具体而言，CaMKII的抑制可以治疗或预防结构性心脏病，例如，心肌梗塞后出现的收缩功能障碍，或者扩张性心肌病。

背景技术

心肌梗塞是美国及全世界其它许多国家中具有显著性的残疾和死亡的主要原因，并且也是约2/3心力衰竭病例的原因。⁷

某些引起疾病的事件(如心肌梗塞、未经治疗的高血压、收缩蛋白的先天性突变)可以导致包括心腔室扩张在内的常见心脏病表型，并减弱收缩功能(即减少心脏收缩期间由每个心室的射血分数)从而导致心力衰竭的临床综合征。⁷扩张性心肌病包括两种独特的疾病实体。此处所用的扩张性心肌病包括缺血性心肌病，该病是以左心室扩张与收缩功能减弱为特征的疾病实体。当心肌梗塞后存活的未梗塞心肌的正常代偿性肥厚不足时，便可能出现该病症。⁷“扩张性心肌病”也可以包括在没有心肌梗塞的情况下，由于心肌蛋白的遗传异常而导致的心肌重量增加，收缩功能减弱。⁷扩张性心肌病受试者是由于心室扩张而导致心脏收缩性降低的受试者。因此，与存活的未梗塞心肌肥厚以补偿梗塞心肌的受试者相比，扩张性心肌病和收缩功能障碍受试者的功能障碍是不同且更为严重的。此外，扩张性心肌病和收缩功能障碍受试者所患疾病不同于包括异常松弛在内的其它心脏病(即心脏舒张功能障碍和心律失常)。

可用于心力衰竭的疗法不足，因而需要新的治疗方法。心脏对梗塞的反应是通过残存心肌的肥厚以尽量维持正常收缩。然而，当肥厚不足以补偿时，结果是扩张性心肌病和减弱的收缩功能将导致心力衰竭和死亡。¹⁹尽管医学疗法在防止心肌梗塞后的心脏功能障碍和心力衰竭方面已取得重大进展，¹⁵这些问题却仍然是一个重要且未解决的公共卫生难题。

没有一种针对扩张性心肌病的药理学疗法是有效或令人满意的，许多受试者死亡或者在特定病例中需要进行心脏移植。目前，用于缓解心力衰竭受试者的心脏功能障碍并降低其死亡率的可利用药理学疗法可以被分为三个主要种类：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β肾上腺素能受体(βAR)拮抗剂和醛固酮拮抗剂。尽管死亡率降低了，与无心力衰竭的同年龄对照受试者相比，经过这些药物治疗的受试者所承受的死亡风险仍然是显著增加了。ACE抑制剂、¹¹βAR拮抗剂⁴和(至少一种类型的)醛固酮受体拮抗剂¹²均可以显著降低心肌梗塞后心脏功能障碍和心力衰竭的发病率并减轻发病程度。其它可利用的药理学疗法包括硝酸甘油、利尿剂、正性变力剂(强心剂)，以及脑利尿钠肽(BNP)。后几种药剂可以缓解症状，但与心力衰竭受试者死亡率的降低无关。

ACE抑制剂与10％受试者出现的咳嗽现象有关，并且可以在双侧肾动脉狭窄或其它严重肾病的稳定期间导致肾衰竭。⁷βAR拮抗剂则与阳痿和抑郁症有关，并且忌用于哮喘受试者；此外，在βAR拮抗剂的起始作用下，受试者可能进一步出现恶化的心力衰竭、低血压、心动过缓、心传导阻滞，以及疲劳。⁷醛固酮受体拮抗剂则会引发10％男性受试者显著的高血钾症和令人痛苦的男性乳房发育症。^7，12未被证实有利于降低死亡率的药剂也与诸多难题有关；最值得注意的是不断发现许多强心剂虽然改善了症状，但实际上却很可能通过引发致命的心律失常而提高了死亡率。⁷与之相比，目前已知的是，CaMKII抑制可以减少动物模型的心律失常现象，^20，21因而代表了一种可以增强心脏功能却不加重心律失常的新方法。目前可利用的药理学疗法无效且受限于其显著的有害副作用，因此具有改良功效且较少严重副作用的新疗法的进展便成为一个重要的公共卫生目标。