[发明专利]穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的水溶性氨基酸酯衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯的衍生物，及其非毒性药学上可接受的盐，这些衍生物具有较好的水溶性和较高的口服生物利用度。

背景技术

穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理研究表明，穿心莲内酯及其衍生物如脱水穿心莲内酯、14-脱羟11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐(穿琥宁)、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁)、穿心莲内酯磺酸盐(喜炎平)、穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物(莲必治)等能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；具有消炎抗菌、灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用，临床上广泛用于治疗小儿肺炎，上呼吸道感染等疾病(1、刘新建，王一飞，李贵生。穿心莲内酯及其衍生物的药理研究进展[J]。中药材，2003，26(2)：135—138。2、戴桂馥，王俊峰，何帅伟，等。穿心莲内酯及其衍生物的药理活性研究进展[J]。中成药，2006，28(7)：1032-1035。)

穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯及14-脱羟11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯的结构如下所示：

穿心莲内酯      脱水穿心莲内酯     脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯

但是，穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯水溶性差，临床应用中会出现过敏，发热、血小板减少等副作用(3、王锡品，李和柏。穿琥宁注射液的不良反应现代医药卫生2007，23(1)：95-96。)；其衍生物的制剂与部分药物存在配伍禁忌(4、蒋建伟。注射用炎琥宁与常用输液及药物的配伍稳定性与禁忌。现代医药卫生，2006，l22(10)：1565。)。

发明内容

本发明的目的是提供式Ia及Ib所代表的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯的衍生物：

式Ia及Ib中，R₁、R₂、R₃为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、-L-缬氨酰或L-异亮氨酰等氨基酸的残基；在Ia中，R₁、R₂、R₃不能同时为H，在Ib中，R₂、R₃不能同时为H。

本发明还提供式Ia及Ib所示的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物的非毒性药学上可接受的盐。

本发明还提供含有式Ia及Ib所示的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。

本发明还提供式Ia及Ib所示的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含式Ia及Ib所示的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为消炎解热镇痛药物的用途。

具体实施方式

穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物可以按照如下合成路线制备：

穿心莲内酯与N-苄氧羰基氨基酸在二环己基碳二亚胺作用下缩合，得到O-(N-苄氧羰基氨基酰)-穿心莲内酯，催化氢化脱保护，得到目标化合物。式Ia中，R₁、R₂、R₃为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-缬氨酰或L-异亮氨酰等氨基酸的残基；但是，R₁、R₂、R₃不能同时为H。

类似地，可以制备脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物：

脱水穿心莲内酯与N-苄氧羰基氨基酸在二环己基碳二亚胺作用下缩合，得到O-(N-苄氧羰基氨基酰)-脱水穿心莲内酯，催化氢化脱保护，得到目标化合物。式Ib中，R₂、R₃为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-缬氨酰或L-异亮氨酰等氨基酸的残基；但是，R₂、R₃不能同时为H。

14-O-氨基酰穿心莲内酯可按照如下方法制备：