[发明专利]以脂质体作为微聚合器制备聚合物微球

说明书

【技术领域】：

本发明涉及高分子微球的合成领域，是以生物材料作为微型聚合器，通过本体或溶液聚合制备高分子微球。

【背景技术】：

传统的高分子微球是由乳液聚合(Conti B.et al.J.Microencapsul.1997，14：303)、无皂乳液聚合(Hoshino F.et al，Polym.J.1987，19：1157)、微乳液聚合(Candau F.et al.Collloids Surface A：Physicochem.Eng.Aspects.1999，153：47)、细乳液聚合(Erdem E.et al.J.Polym.Sci.Polym.Chem.2000，38：4419)、悬浮聚合(Omi S.etal.J.Microencapsulation 2001，18：749)、分散聚合(Nakamura K.et al.Collloids SurfaceA：Physicochem.Eng.Aspect.1999，153：195)、沉淀聚合(Kawaguchi et al.Polym.Int1993，30：225-231)等方法制得的。这些方法可制备出不同尺寸和性能的微球，广泛用于药物载体(Veronese F.M.et al.J.Control.Release.1998，52：227)、酶和细胞的固定化(Bullock C.Sci.Progress 1995，78：119)、活性物质的分离纯化(Ma G.H.et al.J.Coll.Interf.Sci.1994，168：393)、涂料(Ishii K.et al.Collloids Surface A：Physicochem.Eng.Aspects.1999，153：591)、粘合剂(Okubo M.et al.J.Appl.Polym.Sci.1983，28：383)等领域中。但是，上述方法均存在着反应体系额度稳定性问题和产物尺寸的多多分散性问题。这导致了反应工艺的复杂，以及对反应条件涨落的敏感。

脂质体是一种由磷脂双分子层所构成的囊泡，膜的两个外层均为亲水区域，双分子层之间为疏水区域。此生物膜具有良好的通透性，亲水性和疏水性物质均可穿越膜层进入囊泡内部。因此，脂质体已作为药物释放的材料得到了广泛的应用(Langner M.& Kral T.E.Pol.J.Pharmacol.1999，51：211)。

【发明内容】：

本发明目的是利用生物材料脂质体对物质的广泛包裹作用，将单体包封到脂质体中，以脂质体作为微反应器，在其中引发聚合，形成与脂质体形状相似、体积略小于脂质体的交联型聚合物微球。

本发明所述的以大豆卵磷脂脂质体作为微聚合器制备的聚合物微球是指：

——以自由基聚合反应得到的聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酸；

——聚合物微球是在大豆卵磷脂囊泡内部聚合而成的；

——聚合物微球具有与大豆卵磷脂囊泡相似的尺寸和形状。

制备方法为将卵磷脂、胆固醇和维生素E悬浮于乙醚和正己烷的混合溶剂中，加入单体(丙烯酰胺或甲基丙烯酸)、交联剂(N，N-亚甲基双丙烯酰胺)和引发剂(过硫酸铵和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)。减压浓缩，使单体、交联剂和引发剂分子附着在脂质体的外表面。补加水，使部分单体、交联剂和引发剂分子被带入脂质体囊泡的内部，浓缩，洗除脂质体囊泡外的单体。在氮气保护下加热聚合。最后破坏脂质体膜，得到高分子微球。

具体制备步骤是：

——大豆卵磷脂脂质体封装单体：

在50mL烧杯中，加入0.5～0.6g大豆卵磷脂、0.1～0.12g胆固醇和0.01～0.02g维生素E，再加入乙醚与正己烷的混合有机溶剂，其中，乙醚∶正己烷＝9∶1，摇匀，置于冰浴超声器中；缓慢注入2.5～3g丙烯酰胺或甲基丙烯酸，0.4gN，N-亚甲基双丙烯酰胺，15mg过硫酸铵和4mg N，N，N′，N′-四甲基乙二胺形成10mL的水溶液，冰浴超声震荡5min；在4℃下，混合液用旋转蒸发仪减压浓缩至糊状，补加10mL水，再减压旋转蒸发30min，得到了已封装了单体的大豆卵磷脂脂质体悬浮液；

——聚合：

在4℃下，将上步封装了单体的大豆卵磷脂脂质体的悬浮液在12,000rpm下离心沉降，除去上清液，用水洗涤2次；在氮气保护下加热至60℃，维持反应2～3小时，使脂质体内的单体聚合；

——脂质体破膜：

将上步包封有聚合物的大豆卵磷脂脂质体置于5％TritonX-100乙醇溶液中，静置过夜；在12,000rpm下离心沉降，除去上清液，加水，反复3～5次，得到聚合物微球。