[发明专利]盐酸安非他酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种盐酸安非他酮的制备方法。

背景技术

盐酸安非他酮的化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基) 氨基]-1-丙酮盐酸盐，其结构式如下：

其是一种弱的神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素吸收的阻滞剂，与不可 逆单胺氧化酶抑制剂比较，具有抑酶作用迅速，停药后MAO(单胺氧化酶A 型)活性恢复快的特点，主要用于抗抑郁和戒烟这两大适应症，也用于其他 多种疾病如性功能障碍、病毒感染等的辅助治疗。近来又有报道用于帕金森 氏病人的治疗。

现有关于盐酸安非他酮的制备方法，如美国专利US3819706和 US3885046都采用了3-氯苯基丙酮与Br₂反应制得溴代物(IV)，再在乙腈中 与叔丁胺作用制得安非他酮的方法，反应过程如下：

上述方法中使用了污染大、价格相对昂贵的液溴，直接带来操作繁琐、 环境污染和成本高等问题。对于环保问题日益重视的现在，大大限制了该条 工艺路线的实施。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 使用氯气替代液溴的盐酸安非他酮的制备方法，以简化操作，降低成本，满 足环保要求。

为此，本发明采用如下的技术方案：盐酸安非他酮的制备方法，以3-氯 苯基丙酮为原料，将其溶于溶剂中，加入CuCl₂，通入氯气，反应完全后经后 处理得到2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮；接着2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮在乙腈中 与叔丁胺反应得安非他酮，用盐酸处理安非他酮得盐酸安非他酮。

作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施：

第一步反应的后处理过程如下：减压回收溶剂，加入不溶于水的溶剂(一 般采用二氯甲烷)进行稀释溶解，用稀碱调节Ph值至中性，脱溶得油状的2- 氯-(3-氯苯基)-1-丙酮。油状的2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮不需要精制，直接 溶于乙腈中，加少量碱液以及叔丁胺，在室温下进行搅拌反应得安非他酮， 然后用盐酸处理安非他酮得盐酸安非他酮，本发明的工艺路线如下：

所述的盐酸安非他酮的制备方法，后处理过程及第二步反应中使用的碱 为NaOH、KOH、Na₂CO₃或NaHCO₃；CuCl₂的使用量为3-氯苯基丙酮质量 的1～10％，优选2～5％；氯代反应的温度在-10℃～20℃，优选0～10℃；第一 步反应中所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或 二种以上的混合物。

本发明使用氯气代替液溴，具有以下有益效果：操作简便，生产成本低； 环境污染少，符合了环保要求，能实现大规模生产。

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

具体实施方式

实施例1-3为2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮的制备方法

实施例1

将16.9g 3-氯苯丙酮溶于100ml乙醇中，加入0.4g CuCl₂，降温到0℃， 再通入氯气，TLC跟踪反应终点，反应完全，过滤，漂洗，减压蒸干乙醇， 再加入100ml二氯甲烷，饱和NaHCO₃溶液洗涤，水洗，有机层用无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂得油状物2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮19.3g(收率95％)。

实施例2

将16.9g 3-氯苯丙酮溶于100ml乙醇中，加入0.4g CuCl₂，降温到10℃， 再通入氯气，TLC跟踪反应终点，反应完全，过滤，漂洗，减压蒸干乙醇， 再加入100ml二氯甲烷，饱和NaHCO₃溶液洗涤，水洗，有机层用无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂得油状物2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮18.7g(收率92％)。

实施例3