[发明专利]联苯四氮唑类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种新型的唑类抗真菌感染化合物----联苯四氮唑类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

真菌感染作为一种常见病、多发病，严重的危害了人类的身体健康。近年来，随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用，先进诊疗技术如器官移植等的推广，AIDS的流行，以及肿瘤放、化疗的影响，真菌感染的发病率呈急剧上升趋势，其中深部真菌感染常常是导致病人死亡的主要原因，并且由于临床抗真菌药物的大量使用，导致真菌耐药性的不断出现，使得真菌感染的治疗愈来愈困难。因此，针对目前临床使用抗真菌药物存在的毒副作用大，抗真菌谱窄，易产生耐药性等问题，本发明提供了一种新型的联苯四氮唑类化合物及其抗真菌活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、低毒、广谱、不易产生耐药性的新型抗真菌感染的联苯四氮唑类化合物及其制备方法。

化合物的结构通式如下(由于四氮唑存在同分异构体，因此导致此类化合物的同分异构体的存在)：

其中：

R₁为无取代的苯环、各种五元杂环，如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑等，或各种六元杂环，如吡啶、吡喃、嘧啶等；也可以是取代的苯环、五元杂环、六元杂环，取代的位置可以是五元环、六元环的各个位置，取代的基团可以是一下取代基的单取代，也可以是取代基组合成的多取代。

(1).卤素，如F、Cl、Br、I；

(2).各种吸电子基团，如-CN、-NO₂、-CF₃等；

(3).脂肪链，如甲基、乙基、叔丁基、叔戊基等；

(4).空间位阻较大的疏水性基团，如苯甲酰基、苯磺酸基等；

R₂的取代可以是各种卤素、吸电子基的单取代或他们组合的多取代。

R₂为无取代的联苯。

R₁为3-氟苯基，R₂为无取代的联苯。

R₁为4-溴苯基，R₂为无取代的联苯。

R₁为4-硝基苯基，R₂为无取代的联苯。

R₁为2，6-二氯苯基，R₂为无取代的联苯。

R₁为2-氟-5-硝基苯基，R₂为无取代的联苯。

R₁为无2-氟-5-三氟甲基苯基或为2-氟-4溴苯基，R₂为无取代的联苯。

含有一种或多种可药用载体组合的治疗真菌感染有效量的权利要求1的化合物。

本发明的化合物合成反应流程如下：

(1)取代的苯腈在(I)75％的H₂SO₄下水解为对应的取代苯甲酸(II)；

(2)取上述所得苯甲酸(II)在SOCl₂中回流反应5～6h，生成其相应的苯甲酰氯(III)；

(3)取上述所得苯甲酰氯(III)与联苯在无水AlCl₃中发生傅克反应生成取代的苯基联苯甲酮(IV)；

(4)取代的苯基联苯甲酮(IV)在NaBH₄中还原生成取代的苯基联苯甲醇(V)；

(5)取代苯基联苯甲醇(V)与用SOCl₂活化的四氮唑在乙腈中反应40～50h生成目标化合物联苯四氮唑的混合物(VI)和(VII)；

(6)柱色谱分离，分别得到目标化合物(VI)及其同分异构体(VII)。

具体实施方式

实施例1：2-氟-5-硝基苯甲酸的制备

取50ml75％的H2SO4于100ml三口瓶中，升温至50℃，然后缓缓加入2-氟-5-硝基苯腈3.3g(0.02mol)，10min加完，继续升温至170℃反应2h，得到红色的澄清溶液。将反应液冷却，缓缓倾入冷水中，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用10％的NaOH微热溶解，再次抽滤，滤液用10％的盐酸水溶液调pH至4～5，析出大量白色固体。抽滤得粗品，粗品用CH₂Cl₂重结晶，得2-氟-5-硝基苯甲酸精品3.10g，收率84％，mp：139～140℃。

实施例2：2-氟-5-硝基苯甲酰氯的制备