[发明专利]一种紫杉醇脂质复合物及其注射用胶束组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇脂质复合物及其注射用胶束组合物，属于药物制剂领域。

背景技术

紫杉醇注(Paclitaxel)，化学名称为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯其结构式为：

分子式：C47H51NO14分子量：853.92。本品是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。静脉给予紫杉醇，药物血浆浓度呈双相曲线。本品蛋白结合率89％～98％，紫杉醇在肝脏代谢。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外(90％)。经肾清除只占总清除的1％～8％，肾功能不全者一般紫杉醇在肝肾功能不全的病人体内代谢尚不明确。适应症为卵巢癌和乳腺癌及CLC的一线和二线治疗。头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。

由于在处方中使用了乙醇和聚氧乙基代蓖麻油，因此极易出现过敏反应，发生率为39％，其中严重过敏反应发生率为2％。多数为1型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。因此要求治疗前应用地塞米松，苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理。未稀释的浓缩药液不要接触聚氯乙烯塑料器械或设备，且不能进行静脉滴注。稀释的药液应储藏在瓶内或塑料袋，采用聚氯乙烯给药设备滴注。给药期间应注意有无过敏反应及生命特征的变化。为了预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前12小时口服地塞米松10mg，治疗前，6小时再口服地塞米松10mg，治疗前30～60分钟给予苯海拉明肌注20mg，静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。单药剂量为135～200mg/m2，在G-CSF支持下，剂量可达250mg/m2。将紫杉醇用生理盐水或5％葡萄糖盐水稀释，静滴3小时。联合用药剂量为135～175mg/m2，3～4周重复。

为了解决注射剂的使用不便、疼痛和过敏问题，许多人都在研究改变溶媒、制成脂质体或制成乳剂等方式，以期得到不过敏，稳定或具有戎靶向性的制剂，但到目前为止还没有一个很好的解决方案。

中国专利02117245.5公开了紫杉醇隐形脂质体，02133333.5公开了紫杉醇纳米微粒的制备方法，03108361.7公开了制备紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的方法，01128733.0公开了一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法，96112502.0公开了紫杉醇水溶性粉针剂及其制备方法。

发明内容

表面活性剂在水性介质中的浓度超过一定值以后，表面活性剂的分子便相互聚集起来形成亲水基团朝外，亲油基团朝内的球状或圆柱状胶束结构，药物则被增溶在这种胶束结构的内部，避免了药物注射给药时与注射部位组织的直接接触。

在胆汁中，胆盐和卵磷脂是以混合胶束形式存在的，可显著提高难溶性药物的溶解度，还能提高药物疗效。胆盐对磷脂的烃基起增溶作用，而磷脂使胆盐的临界胶束浓度比其单独存在时低得多。磷脂的两个不饱和酰基链提高了胶束内部的疏水性，可增加对脂溶性药物的亲和力，而其柔韧性又利于容纳药物分子，并形成近似范德华力的稳定结合；磷脂的介入，使混合胶束的结构稍有膨胀，体积比简单胶束更大，可容纳更多的水难溶性药物分子；胆盐/磷脂混合胶束将药物包裹于胶束内，避免水分的介入，可提高药物对光、热及周围环境的稳定性；胆盐/磷脂胶束系统自身具有高度的安全性，其主成分——胆盐、磷脂及其降解产物都是机体生理条件下存在的成分，可被机体完全吸收，并且磷脂与胆盐合用时可降低胆盐及降解产物——溶血卵磷脂的溶血毒性。

                  胆固醇硫酸钠