[发明专利]六甲蜜胺脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及抗肿瘤药物六甲蜜胺的脂质体制剂及六甲蜜胺脂质体的制备方法。

背景技术

六甲蜜胺(Altretamine，Hexamethytmelamine，HMM)是需要代谢活化的细胞毒类抗肿瘤药物，其代谢中间产物可作为烷化剂而产生抗肿瘤作用。然而六甲蜜胺与传统的烷化剂并没有交叉耐药。近几年来的临床研究发现，六甲蜜胺对卵巢癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤有肯定的治疗效果，特别是对晚期卵巢癌的研究，发现六甲蜜胺具有较好的临床应用价值。

六甲蜜胺的抗肿瘤作用机制，目前并不完全清楚。药理研究表明，此药为嘧啶类抗代谢药物，可以抑制二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，选择性抑制DNA、RNA以及蛋白质的生物合成。大多数作者认为，六甲蜜胺在体内实验中并没有显示烷化剂的活性，其N-去甲基中间代谢产物可作为烷化剂而发挥抗肿瘤作用。临床证明，对烷化剂产生耐药的患者，对六甲蜜胺仍然有反应，提示六甲蜜胺与烷化剂之间没有交叉耐药性。六甲蜜胺具有脂溶性的特点，它的水溶性差，因此现在临床上一般只能口服。口服六甲蜜胺后，血液中药物浓度在1～3小时后达到高峰，在血浆中的半衰期为13小时。六甲蜜胺的组织浓度在脂肪组织中最高。肿瘤原发部位的浓度与血浆中的浓度相似，而六甲蜜胺在转移瘤中的浓度高于原发瘤，直径小于3cm的转移瘤中的浓度是直径大于3cm的转移瘤的2～10倍。六甲蜜胺在肝内经过N-去甲基化后，发生一系列代谢反应，代谢产物主要由尿排出。

近几年来，六甲蜜胺单药治疗复发或耐药的卵巢癌的研究较多，均取得了较好的疗效，显示出六甲蜜胺在卵巢癌的二线治疗中较乐观的应用前景。经过铂类化疗药治疗后，复发的卵巢癌按复发时间可分为两种情况，治疗6个月以后复发的称为对铂类药敏感；治疗6个月以内复发或治疗过程中肿瘤进展的称为铂类耐药。对于这些产生耐药的卵巢癌患者，六甲蜜胺、异环磷酰胺、拓扑特肯鬼臼乙叉甙和阿霉素脂质体均有较好的疗效，而获得美国FDA批准的只有六甲蜜胺和拓扑特肯两种。

六甲蜜胺在服用中会产生一些毒副作用，包括：①胃肠道反应，这是六甲蜜胺的主要剂量限制性毒性，发生率为33％～75％，其中严重的呕吐发生率约为2％。与其他化疗药物联合使用呕吐发生率更高。②血液学毒性，口服六甲蜜胺1周后，血象有可能开始下降，3～4周下降到最低点，1～2级白细胞的发生率为5％～32％，1～2级血小板减少症的发生率为9％左右，中度贫血的发生率为33％。③神经毒性，5％～31％的患者服药后会有周围神经的异常，有的还会出现头昏、眩晕等，主要出现在连续用药3个月以上的患者中。与顺铂联合用药时，神经毒性的发生率可达47％。口服六甲蜜胺的其它毒副作用有嗜睡、虚弱、疲劳和厌食等。

脂质体(liposome)作为近年来研究较为广泛的一种药物载体，其主要特点是可以保护被包封药物，增加药物稳定性，改变药物在体内的分布行为，携载药物被动或主动靶向到病变部位。近年来随着生物技术的发展，各种不同的脂质体药物转运系统也逐渐被设计、建立，例如长循环脂质体、靶向脂质体、pH敏感脂质体、热敏脂质体、磁敏脂质体等，脂质体的制备工艺也更加成熟、完善。脂质体的研究愈来愈受到重视，且发展迅速，其诱人的市场前景和良好的技术性已经渗透到制药、生物技术、免疫调节、基因药物、化妆品开发等各个领域。

脂质体作为先进药物载体应用于临床主要优势体现在：①增强药物的溶解性；②降低药物毒性；③赋予药物靶向性；④增加药物的缓释作用；⑤提高对药物的保护作用；⑥通过融合作用将药物送入细胞浆或细胞核中。从1988年第一个脂质体药物在美国进入临床试验，到目前世界上已有多种脂质体药物工业化生产并上市销售，如脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、脂质体两性霉素、脂质体甲肝疫苗和脂质体乙肝疫苗等。而且经过几十年的不断努力，脂质体传递技术也从最初的普通脂质体发展为长效脂质体、靶向脂质体和智能脂质体作为抗癌药物载体，脂质体具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加药物被癌细胞的摄取率，降低用药剂量，提高疗效和降低毒副作用等特点，脂质体化疗药物制剂理所当然的成为当今研究的热点。

目前国外上市的脂质体抗癌药物有PEG长循环脂质体(Caelyx)、长循环阿霉素脂质体(Doxil)、常规阿霉素脂质体(Evacet，Myocet)、柔红霉素脂质体(DaunoXome)和阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)。还有约30种脂质体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。