[发明专利]用于PDT的治疗性HPPH剂量

说明书

相关专利申请的交叉参考

本申请要求于2007年9月6日提交的美国临时申请60,967,652，2007年1月9日提交的60/879,435和2007年1月9日提交的60/879,474的优先权。

关于联邦政府资助研究的申明

本发明是在国立卫生研究院(National Institute of Health)的资金号NIH(1R21 CA109914-01和CA 55792)的资助下进行的。美国政府在本发明中具有某些权利。

发明背景

光动态治疗(PDT)据信是利用了通过光动力学过程引发的局部氧化性损伤的生物学后果。最初的光动力学过程发生所需的三个关键要素是：光敏剂、在光敏剂特定吸收频率或波长处的光和氧。在所需波长处的光据信引发单线态氧的产生从而破坏该单线态氧集中于其中的组织。

诸如以商标名PHOTOFRIN^TM出售(美国唯一被FDA批准的光敏剂)的光敏剂卟吩姆钠，和HPPH的四吡咯光敏剂在大多数肿瘤组织中大量富集。

出于这些原因，在最近数年中基于卟啉的化合物已经被用于通过光动力疗法(PDT)来治疗癌症。在恶性肿瘤中某些卟啉和相关四吡咯系统的浓度比大多数正常组织中的高，这是使用这些分子作为光敏剂的一个主要原因。一些基于四吡咯的化合物，例如(卟吩姆钠，在US再公告专利RE38,094的背景部分描述，此处引作参考)已经有效用于多种恶性肿瘤，包括皮肤、肺、膀胱、头和颈和食道和其它过度增生性组织，例如巴瑞特氏食道症(Barrett’s Esophagus)和黄斑变性。然而，有一些与其使用相关的问题，包括皮肤的光毒性，正常组织损伤，渗透深度不足和高比例的食道狭窄。PDT的精确机制未知；然而，体内的动物数据显示直接的细胞杀伤和肿瘤血管功能的丧失二者都起着重要的作用。一种新的并得到充分试验的四吡咯化合物是焦脱镁叶绿酸-a的2-(1-己氧基)-2-乙基衍生物(HPPH)。此处使用的HPPH，表示以其游离酸，酯和盐形式的焦脱镁叶绿酸-a的2-(1-己氧基)-2-乙基衍生物。该化合物是亲肿瘤的，并且已在纽约Buffalo的罗兹韦尔公园癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)经过I/II期人临床试验。该化合物的初始剂量根据在狗中含有表面活性剂的液体介质中的最低毒性剂量的10％来选择。HPPH在0.1％Tween(聚山梨醇酯80)表面活性剂溶液中的最低毒性剂量是大约1.5mg/kg。在这些水平，在实验动物中神经障碍是常见的。毒性是由于表面活性剂而不是HPPH。因此这样的剂量是基于体重平均70kg体表面积2平方米的人大约0.15mg/kg体重或大约6mg/m²体表面积。基于用先前的光敏剂的临床试验，小于最低毒性剂量的10％的剂量通常发现是没有效果的。此外，活化HPPH的光能已经类似地基于先前的其他光敏剂的研究，即大约135-大约283Joules/cm²。这据信主要通过在小鼠中对于HPPH的研究所证实，例如，在美国专利RE38,094的表1中所显示的在能量为135Joules/cm²在0.05-0.3mg/kg的剂量没有显示或只有极低的长期的肿瘤反应。

虽然随着时间HPPH的光毒性比其他光敏剂持续的时间要短得多，并且可以在治疗肿瘤和其它过度增生性组织中以对正常组织比较少的损伤来使用；然而，还是发生红斑和其它损伤。理想的是获得高肿瘤反应而没有全身性毒性效应和光毒性。

发明内容

根据本发明已经出人意料地发现，在人类中许多癌症和其它过度增生性组织可以通过等同于注射24小时后0.05-0.11mg/kg体重的剂量注射HPPH有效地治疗，并且以总递送的光剂量为50-200Joules/cm²暴露于665±10nm的光。低限时优选75Joules/cm²，最优选100Joules/cm²，上限是优选150Joules/cm²。

HPPH，即焦脱镁叶绿酸-a的2-(1-己氧基)-2-乙基衍生物，具有如下化学式：

并包括其盐，可以如美国专利5,198,460和5,314,905，分别再公告为RE39094和RE38994中所述方法制备，所有上述文件在此引为参考。

发明详述