[发明专利]使用光动力疗法对食道高度发育异常的治疗

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2007年1月9日提交的美国临时申请60/879,435的优先权。

关于联邦政府资助研究的声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institute of Health)的资金号NIH(1R21 CA109914-01和CA 55792)的资助下进行的。美国政府在本发明中具有某些权利。

发明背景

常常与巴瑞特氏食道症(Barrett′s esophagus)相关的高度发育异常，被认为是发生食道癌的危险大幅度增加的一个标志(Overholt等，Gastrointestinal Endoscopy，volume 62，488-498，2005)。患有巴瑞特氏食道症和相关的高度发育异常的病人具有大于50％的增加食道癌发生的风险，需要进行侵入性(aggressive)治疗，例如高风险的外科手术。食道癌是一种令人虚弱且经常导致死亡的癌症，其引起刺激、疼痛、难以下咽以及部分性和有时完全的食道梗塞。“高度发育异常”是通常在浸润性癌产生之前出现的一种疾病，其特征在于细胞形态上的明显改变。

近年来，卟啉类化合物已经被应用于通过光动力疗法(PDT)对某些癌症进行治疗上。某些卟啉和相关的四吡咯系统在恶性肿瘤中的浓度比在大多数正常组织中高，这成为使用这些分子作为光敏剂的一个主要原因。一些四吡咯类化合物对于多种恶性肿瘤均是有效的，包括皮肤、肺、膀胱、脑和颈部以及食道。但是，伴随它们的使用存在一些相关问题，包括延长的皮肤光毒性、正常组织损伤、尤其是高比例的食道狭窄，以及渗透深度不足。PDT的精确机理还不清楚，但是，体内的动物数据显示直接细胞杀伤和肿瘤血管功能的丧失二者都起着重要的作用。

一种得到充分试验、用于治疗癌症的四吡咯化合物是焦脱镁叶绿酸-a的3-(1-己氧基)乙基-衍生物(HPPH)。此处所使用的HPPH表示为游离酸、酯和盐形式的焦脱镁叶绿酸-a的3-(1-己氧基)乙基-衍生物。这种化合物是亲肿瘤的，且已经在纽约Buffalo的罗兹韦尔公园癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)进行了I/II期人临床试验。

光动力疗法(PDT)据信是利用了通过光动力学过程引发的局部氧化损伤的生物学后果。最初的光动力学过程发生所需的三个关键要素是：光敏剂、在光敏剂特定波长处的光、以及氧。在所需波长处的光据信引发了单线态氧的产生从而破坏该单线态氧集中于其中的组织。

诸如以商标名PHOTOFRIN^TM出售的卟吩姆钠的四吡咯光敏剂已经发现在高度发育异常和食道癌的光动力治疗中是有效的(Overholt等，Gastrointestinal Endoscopy，volume 62，488-498，2005)。

然而，使用PHOTOFRIN^TM治疗高度发育异常存在许多严重的副作用，其包括对光、特别是太阳光的长期皮肤敏感性，以及对周围正常组织的损伤，例如食道狭窄。

对并非限于本发明的现有技术的已公开和未公开资料(例如Bellnier等，Cancer Chemotherapeutic Pharmacology(2005)57：40-45)的回顾，显示使用2mg/kg的治疗浓度的卟吩姆钠可以引起严重的光毒性。然而，PHOTOFRIN^TM按2mg/kg体重的最佳剂量水平使用、在630nm其优选光吸收波长处的活化、以及最佳化的光暴露使第一次治疗完全治愈率约为32％、二次治疗完全治愈率约为58％、三次治疗完全治愈率约为77％。不幸的是，治疗也同样引起周围正常组织的明显损伤。对于PHOTOFRIN^TM的正常组织损伤，仅单独一次治疗中测定的狭窄百分比约为12％，并且基于所测定的红斑、水肿和坏死的的毒性，使用其他已报道的关于PHOTOFRIN^TM治疗的数据为大于20％。

已经有报道使用HPPH治疗阻塞性食道癌(Optical Methods fortumor Treatment and Detection：Mechanisms and Techniques inPhotodynamic Therapy IX，Thomas Dougherty，Editor，Proceedings ofSPIE Vol.3909(2000))。这份资料中描述了大剂量、即6mg/m²或更高剂量的HPPH对治疗食道癌的作用。

发明内容