[发明专利]氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物

说明书

本发明是申请日为2002年7月29日的中国专利申请02815040.6的分案申请，原申请的发明名称为“氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物”。

发明领域

本发明涉及含有氨氯地平(amlodipine)和其药学可接受的盐，和阿伐他汀(atorvastatin)和其药学可接受盐的药物组合物，该组合物的制备方法，包含这样的组合物的试剂盒，以及使用这样的组合物对患有心绞痛，动脉粥样硬化，高血压和高脂血合并症和/或血胆甾醇过多的患者治疗和对包括人类对象在内的出现心脏病危险征兆的患者治疗的方法。

发明背景

在胆固醇生物合成途径中的早期和速度-限制步骤中，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)转化为甲羟戊酸酯。通过HMG-CoA还原酶催化这个步骤。抑制素类抑制HMG-CoA还原酶催化这一转化作用。正因为如此，抑制素类都是有效的降脂药。

在这里引作参考的美国专利No.5,273,995中公开的阿托伐他汀钙目前以Lipitor^(立普妥)名称出售，其具有化学名称[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物和下面的结构式：

阿托伐他汀及其药学可接受盐是HMG-CoA还原酶的选择性竞争抑制剂。因为这样，阿托伐他汀钙是有效的降脂药，因此用作低血脂症和/或低胆固醇血症药物。

美国专利4,681,893，该专利文献在此引作参考，公开了一些反式-6-[2-(3-或4-甲酰氨基-取代的-吡咯-1-基)烷基]-4-羟基-吡喃-2-酮，包括反式(±)-5-(4-氟代苯基-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。

美国专利5,273,995，该专利文献在此引作参考，公开了具有反式-5-(4-氟代苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的开环酸的R型的对映异构体，即，[R-(R*，R*)-2-(4-氟代苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，它是阿托伐他汀。

美国专利5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,998,633和6,087,511，这些专利文献在此引作参考，公开了制备阿托伐他汀的各种方法和关键中间体。

在这里引作参考的美国专利5,969,156和6,121,461中公开了阿托伐他汀钙的晶体形式。

美国专利5,686,104和6,126,971中公开了阿托伐他汀钙的稳定口服剂型。

在这里引作参考的美国专利4,572,909中公开了氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物是有效的抗局部缺血和抗高血压药物。在这里引作参考的美国专利4,879,303公开了氨氯地平苯磺酸盐(benzenesulfonate salt)(也称作氨氯地平苯磺酸盐(besylate))。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐是有效的持久的钙通道阻滞剂。因为这样，氨氯地平，氨氯地平苯磺酸盐和氨氯地平的其它药学可接受酸加成盐具有作为抗高血压药物和抗局部缺血药物的用途。美国专利5,155,120还公开了氨氯地平和它的药学可接受盐在治疗充血性心脏衰竭中具有用途。氨氯地平苯磺酸盐目前以Norvasc^(氨氯地平苯磺酸盐)出售。氨氯地平具有下式：

动脉粥样硬化是特征在于动脉内膜中不规则分布脂质沉积的症状，包括冠状，颈动脉和外周动脉。冠状动脉粥样硬化心脏病(下文称作″CHD″)占由于心血管疾病而死亡的全部的53％。CHD占每年全美国心血管健康护理支出的大约一半(大约$500-$600亿)和全球医疗花费的6％。虽然努力减轻继发危险因素例如，特别是，吸烟，肥胖和缺乏锻炼，以及用饮食改变和药物治疗来治疗脂血障碍，但是CHD依然是美国死亡最主要原因。