[发明专利]新的头孢菌素衍生物

说明书

1、技术领域

本发明涉及新的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗菌素，有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效好、毒性小，过敏反应较青霉素少的优点。头孢菌素类抗生素对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、淋病双球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等有高度的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定、对产β-内酰胺酶的耐氨苄西林的菌株(金葡萄、流感嗜血杆菌等)仍有较强的杀灭作用。

头孢克洛(cefaclor，CCL，头孢氯氨苄，商品名：希刻劳、新达罗、欣可诺、史达功、可福乐、达富康)是属第二代口服头孢抗生素。1976年由美国开发研制，1979年获FDA批准，1982年在美国上市，1985年即替代头孢氨苄成为当年世界首位畅销抗生索。1994年2月国内将头孢克洛以商品名“新达罗”推向中国市场。由于头孢克洛具有抗菌谱广，高效、口服吸收良好、组织分布广、不良反应轻微等突出优点，成为当前临床上治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染性疾病较理想、较可靠的一线抗生素药物。其化学结构如下所示。

头孢克肟(cefixime，FR 17027，FK 027，CL 284635)是口服半合成第三代头孢菌素。具有类似注射用第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢甲肟和头孢唑肟)的体外抗菌活性。可抑制大多数革兰阴性菌包括嗜血菌属、奈瑟球菌属和肠杆菌科的大多数菌种，如耐氨苄西林、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑和头孢氨苄菌株的生长。它对肺炎链球菌和大多数β-溶血性链球菌有活性，但对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的活性差。其结构式如下所示。

近年来，耐头孢类抗生素的革兰阴性菌、超广谱β-内酰胺酶产生菌呈上升趋势。细菌基因的突变是导致细菌产生耐药性的根本原因。在抗生素的选择压力下，突变率可成百倍增加，并极易发展为多重耐药，给临床治疗造成严重困难，因此新的抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性小的药物的研发已成为医药科研领域关注的焦点。

3、发明内容

本发明旨在提供一种新的具有抗菌谱广、抗菌活性强和耐药性小的头孢菌素衍生物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：

R¹和R²可以相同或不同，分别独立地代表氢原子、C_1-4烷基或与邻近的碳原子一起形成3-5个碳原子的环烷基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴代表卤素原子。

优选的化合物为：

R¹和R²可以相同或不同，分别独立地代表氢原子或C_1-4烷基；

R³代表氢原子或羧基保护基，

其中所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R⁴代表氟原子、氯原子或溴原子。

进一步优选的化合物为：

R¹和R²分别独立地代表甲基；

R³代表氢原子或羧基保护基，

其中所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R⁴代表氯原子。

本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述的“C_1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。

本发明所述的“C_2-4烯基”包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。

本发明所述的“形成3-5个碳原子的环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。