[发明专利]N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用

说明书

技术领域：

本发明涉及具有多种抗癌活性的N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物或其可药用盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据世界卫生组织报告，全世界50亿人口中，每年新发病例约900万例，因肿瘤而死亡者达700万人，且每年还有增加的趋势。在恶性肿瘤的三大疗法(手术、化疗、放疗)中，药物治疗占有重要地位。近年来随着分子生物学的发展和人们对癌症的发生、发展的分子水平机制的进一步认识，抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒性药物转向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物。以细胞信号转导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂、抗转移或抗耐药性的药物、分化诱导剂、导向治疗、提高或调节机体免疫功能以及基因治疗等多种途径成为研发新型抗癌药物的关注点。其中以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefetinib)已获得了成功，成为上市的第一个非小细胞肺癌的药物。

尽管现在临床常用的抗肿瘤药物约60多种，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物仍是药物研究领域的热点。

发明内容

本发明人在寻找抗癌新药的研究过程中，通过对小分子合成化合物的体外多细胞株的抗癌活性普筛，发现了系列N-取代芳烃苯胺和多取代二芳基醚类化合物对多种癌细胞均有强烈的抑制活性，并呈现出一定的构效关系，据此，本发明人对该类化合物进行了深入研究。有关该类化合物的抗癌活性未曾见报导。

因此，本发明的第一个方面涉及具有下列通式(I)结构的N-取代芳烃苯胺类和多取代二芳基醚类化合物或其可药用盐：

其中，

Z为CH或N；

X为卤素或氢；

Y为-O-或-NR’-；

R₁，R₂，R₃各自独立地为H、卤素、-NO₂、-CN、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、OH、-OCH₂O-、-CF₃，、-COOH、-SO₃H、-CONH₂、-CONHR’或-COOR’；

或者，R₁和R₂或R₂和R₃可以一起形成-OCH₂O-；

R₄为-CN、-NO₂，-CH＝CH₂、-C≡CH、-CH₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、-NH₂、-OH、-COOH、-SO₃H、-C≡CR”或-CH＝CHR”，且R₄为单-(邻、间、对位)或多取代；

R’为H、C_1-4烃基取代的C_6-10芳环、五元或六元杂芳环，任选含有双键或三键的C_1-10脂肪烃基，或任选含有双键或三键的C_1-10脂肪酰基；

R”为任选含有双键或三键的C_1-4烃基；

条件是，不包括以下化合物：

5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)-苯胺

5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲氧基苯基)-苯胺；和

6-氯-2-(N-苯胺基)-3-硝基吡啶。

本发明的第二个方面涉及上述式I化合物的制备方法。

本发明的第三个方面涉及包含上述式I化合物以及一或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的第四个方面涉及所述式I化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。

本发明中所采用的术语“烃基”包括烷基、烯基和炔基。

本发明中所采用的术语“C_6-10芳环”是指含有6-10个碳原子的单一或稠合芳香环系，其包括但不限于苯基、萘基。

本发明中所采用的术语“五元或六元杂芳环”是指环系中含有至少一个选自O，S或N的杂原子的五元或六元芳香环系，其包括但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吡啶等。