[发明专利]一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用

说明书

本发明申请为在先申请《一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用》(申请号：03129659.9；申情日：2003.7.2)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种异喹啉化合物及其盐的制备方法，以及在制备治疗抗心律失常疾病药中的应用。

背景技术

突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD产生是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT，vetriculartachycardia)和室颤(VF，vetricalar fibrillation)。

抗心律失常药可分四类：第I类是以奎尼丁为代表的钠通道阻滞剂，它们主要治疗室上性心动过速，而IC类的氟卡尼、劳卡尼等对室性早搏也有效，但它们对心肌均有抑制作用。在CAST(Cardiac arrhthmia Suppresion Trials)的大规模临床研究发现，该类药物的用药组死亡率(7.7％)高于对照组(3.0％)。该结果启示人们对于抗心律失常药物的有效性与安全性的重新评价。第II类是β-受体阻滞剂，主要用于β-受体功能亢进引起的心律失常，对心肌也有一定的抑制作用。第IV类是钙通道阻滞剂，其抑制钙离子内流而使心率减慢，且对心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神经兴奋，而加快心率。第III类抗心律失常药具有延长动作电位时程(APD action potential duration)和有效不应期(ERD effective refractory peridod)，对室性心律失常治疗有效，尤其是对危及生命的室速和室颤有效。故抗心律失常药物研究的重点转向第III类抗心律失常药物。

溴苄乙铵(Bretylium tosylate)是60年代用于治疗室速和室颤的药物，但它是季铵盐，口服无效。乙胺碘呋酮是70年代用于治疗顽固性室性心律失常的药物，但由于多种副作用，临床应用受到限止。由于心律失常病因的复杂性，以及临床对安全性的要求，故III类抗心律失常药物研究进展缓慢。

自1987年Tempel等应用遗传学和分子克隆的方法，首次从Shaker果蝇中克隆出钾通道的突变基因，几乎同时钾通道的特异性配体也被发现。此外，细胞膜片钳技术应用的发展，以致对心肌细胞的钾通道有了更全面和深入的了解，从而掀起了钾通道分子水平研究的热潮。近年来研究发现心肌细胞有8种钾通道亚型，其中外向延迟整流钾电流(I_k)的阻滞能延长动作电位时程和有效不应期，为III类抗心律失常药物的主要靶部位。

索他洛尔(Sotalol)是1974年上市的非选择性的β-受体阻滞剂，它具有延长动作电位时程和有效不应期的电生理特点，呈现阻滞I_k的作用。在ESVEM(Eiectrophysiloyic Versus Electrocardiongraphic Monitoring)试床研究中，索他洛尔能降低死亡率，故FDA于1992年批准用于治疗心律失常。索他洛尔的新用途，开创了一类新型作用机理-钾通道阻滞作用的III类抗心律失常药物的研究。

深入研究表明I_k通道有二种类型，即I_kr(快通道)和I_ks(慢通道)。对于I_k阻滞剂治疗心律失常，希望同时阻滞I_kr和I_ks。因为单纯的I_kr阻滞剂如索他洛尔，它具有逆使用依赖性(Reverse use-dependence RVD)而引起致心律失常的副作用，即在心率快时，延长APD的效应减慢，而在心率慢时，延长APD效应增强，因此导致APD过度延长。同时阻滞I_kr和I_ks能消除逆使用依赖性。

异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，许多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱如小檗胺、蝙蝠葛碱、粉防己碱、木防己碱，甲基莲心碱和单苄基异喹啉生物碱去甲乌药碱以及小檗碱(黄连素)等均具有明显心血管活性如降血压、抗血小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗碱呈现III类抗心律失常活性，临床用于治疗难治性室速和室早，总有效率达60％以上，但它为季铵盐，口服吸收差，且不规则。

综上所述，研究开发新的异喹啉化合物用于制备治疗抗心律失常疾病药是人们所十分期望的。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一类异喹啉化合物及其盐；