[发明专利]含磺酰胺的吲哚化合物结晶

说明书

本申请是申请目为2004年09月01目、申请号为200480026069.6(国际申请号为：PCT/JP2004/012649)、发明名称为“含磺酰胺的吲哚化合物结晶及其制造方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种适合作为具有血管新生抑制作用的抗肿瘤剂的含磺酰胺的吲哚化合物结晶及其制造方法。

背景技术

含磺酰胺的吲哚化合物适合作为具有血管新生抑制作用的抗肿瘤剂，其中，N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔以下称为化合物(5b)〕显示优越的抗肿瘤效果(参照专利文献1)。化合物(5b)的制造方法公开在专利文献1的实施例1中。

专利文献1：国际公开第00/50395号说明书

发明内容

本发明人等将专利文献1的实施例1数次重试，结果发现不一定能获得固定的结晶。作为医药的有效成分，必须稳定供应一定品质的产品。因此，以结晶性物质形态获得医药的有效成分时，期望具有由单一的晶型所成、对光等稳定的良好物性。还希望开发出能稳定地以工业规模制造上述结晶的方法。因此，本发明以提供由化合物(5b)的单一晶型形成的结晶及其制造方法为目的。

本发明人等经深入探讨，不断研究的结果发现，通过在化合物(5b)结晶析出时使用特定的溶剂，可获得单一晶型的化合物(5b)，完成本发明。

即，本发明提供下述的〔1〕～〔30〕。

〔1〕在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)11.4°处具有衍射峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)。

〔2〕如〔1〕所述的结晶(C晶)，其中在粉末X射线衍射中，还在衍射角度(2θ±0.2°)1 9.1°处具有衍射峰。

〔3〕在红外线吸收光谱(KBr法)中，在波数1410±1cm^-1处具有吸收峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)。

〔4〕如〔3〕所述的结晶(C晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，还在波数1443±1cm^-1处具有吸收峰。

〔4-2〕如〔1〕或〔2〕所述的结晶(C晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，在波数1410±1cm^-1处具有吸收峰。

〔4-3〕如〔4-2〕所述的结晶(C晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，还在波数1 443±1 cm^-1处具有吸收峰。

〔5〕在¹³C固体NMR光谱中，在化学位移约143.4ppm处具有峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)。

〔6〕如〔5〕所述的结晶(C晶)，其中在¹³C固体NMR光谱中，还在化学位移约131.1ppm处具有峰。

〔6-2〕如〔1〕～〔4-3〕中任一项所述的结晶(C晶)，其中在¹³C固体NMR光谱中，在化学位移约1 43.4ppm处具有峰。

〔6-3〕如〔6-2〕所述的结晶(C晶)，其中在¹³C固体NMR光谱中，还在化学位移约131.1ppm处具有峰。

〔7〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，使用选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、及水的单一溶剂或其混合溶剂作为晶析溶剂，使N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺结晶析出。

〔8〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶剂为异丙醇或仲丁醇的单一溶剂、仲丁醇与水的混合溶剂或异丙醇与水的混合溶剂。

〔9〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶剂为仲丁醇与水的混合溶剂(容量比3∶1～5∶1)或异丙醇与水的混合溶剂(容量比9∶1～10∶1)。

〔10〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶剂为仲丁醇与水的混合溶剂(容量比3.9∶1～4.1∶1)。

〔11〕如〔7〕所述的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1 H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加热溶解于溶剂而使结晶析出。

〔12〕如〔7〕所述的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加热溶解于溶剂后，逐渐冷却而使结晶析出。