[发明专利]一种用于口服结肠定位释药的半互穿网络聚合物凝胶及其制备方法

说明书

(一)技术领域：本发明属于一种口服结肠定位释药传递载体，具体涉及一种口服结肠定位释药的半互穿网络聚合物凝胶及其制备方法。

(二)背景技术：世界上炎症性肠病患者有1千万人以上，并且其发病率持上升趋势。该病已被世界卫生组织列为现代难治病之一。治疗炎症性肠病如果采用常规口服制剂，则药物多在消化道上部释放吸收，很少能到达病变部位(即使到达浓度也很低)；如果采用直肠给药，药物一般只能在直肠和乙状结肠分布，很少能达横结肠和升结肠，使得药物分布不均匀，并且这种给药方式还存在个体差异性大、使用不便的缺点。而口服结肠释药系统在治疗结肠局部病变有如下优点：一、可使药物不在上消化道释放，而在结肠病变局部释放量较高，能减少药物对胃、小肠的刺激及吸收后的全身毒副作用，药物通过结肠吸收可以产生全身治疗作用；二、药物在结肠部位分布比较均匀，能减少口服的剂量，发挥药物的最佳疗效；三、利用结肠吸收多肽类和蛋白类药物，避免药物在上消化道酶的降解，提高药物的生物利用度。

结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可以分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠部分。乙状结肠部分是多种疾病的易发区，在临床上受到极为重视，一般也为结肠定位释药的部位。结肠的主要功能是吸收水分和电解质，使内容物固化为粪便。在结肠内生存着超过400种的有益菌群，其浓度为1011/ml肠液。这是结肠区别于消化道其它部分的一个显著特征。在这些菌群中以类杆菌和双歧杆菌为主，另外还有少量的梭状芽孢杆菌、肠杆菌、肠球菌和乳酸杆菌。结肠菌群产生的酶可以催化许多反应，但是由于结肠处的无氧环境，这种催化反应与肝脏部位的酶的反应有本质的不同，在肝脏内，异源性物质主要被氧化成聚集体，而在结肠内，结肠的酶主要催化降解反应，水解外物聚集体，并且研究发现用于结肠给药的酶主要有偶氮还原酶和糖苷酶。结肠近端的营养物质非常丰富，是菌群生长最快的区域。菌群能分解食物残渣中的纤维素等碳水化合物，产生小分子有机酸、甲烷、氨等，使结肠近端的pH值降低，抑制了蛋白水解酶的活性，与小肠处相比，结肠内的蛋白水解酶活性降低了大约20～60倍。所以在胃肠道系统中，结肠被认为是蛋白质、多肽类药物的最佳给药部位。

口服结肠定位释药系统即通过药物传输系统的口服给药体系。药物口服后，在上消化道不释放；当药物被输送到人体回盲部后开始崩解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。根据不同给药体系的药物释放机理，口服结肠定位释药系统可以分为pH依赖型释药系统、时滞型释药系统和菌群触发型释药系统。

pH依赖型释药系统是能对人体pH环境的变化作出响应而释放药物的释药系统。在一般的生理条件下，人体胃内的pH值约为1-3，小肠内约为4.8-8.2，结肠内约为7-8。结肠处的pH值一般情况下较胃和小肠内的高。利用这一特点，选择适宜的肠溶材料如丙烯酸肠溶树脂(Eudragit L/S)包裹药物，可达到在结肠释放的目的。该树脂作为一种阴离子聚合物，其结构中的羧基在低pH值条件下难以解离，故在胃内不溶解。进入小肠后，随着pH值升高，聚合物由于链上的羧基逐渐离子化而溶解。可以将壳聚糖和双氯芬酸钠通过喷雾干燥法制成微胶囊，再通过溶剂挥发法在微球外面包裹Eudragit S100或者Eudragit L100衣层，形成直径1.8-2.9mm的小丸。该小丸在酸性条件下不释放药物，当达到一定的pH值，Eudragit溶解，壳聚糖溶胀，双氯芬酸钠被释放出来。双氯芬酸钠的释放速率可以通过壳聚糖分子的大小以及外加盐的类型来调节，从而达到结肠定位释放药物的目的(Lorenzo-Lamosa M L etal.，J.Contr.Rel.，1998，52(1-2)：109-118)。将壳聚糖琥珀酸化或邻苯二甲酸化，由于疏水烷基的引入，壳聚糖在胃酸性条件下的溶解度大为降低，通过调节壳聚糖分子上胺基的取代度，即可调节其溶胀度，从而达到口服结肠定位释药的目的(Aiedeh K.et al.，Arch Pharm.，1999，332(3)：103-108)。