[发明专利]非甾体抗炎药联苯乙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机药物的制备方法，具体为一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法。

背景技术

联苯乙酸为非甾体抗炎药，具有强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对治疗关节炎和肌肉疼痛具有速效、高效和安全性等特点。适应于变型性关节病、肩周炎、腱鞘炎、肌肉疼、外伤后肿胀等症状。日本Lederle公司于1986年9月以NaPageln软膏上市。

联苯乙酸有多种合成方法，目前工业上采用的方法主要是以下两条：

1、以苯乙腈为起始原料，经硝化、还原、偶联、水解四步反应合成联苯乙酸；

2、以联苯为起始原料，经乙酰化、willgerodt重排、碱水解、酸化结晶四步反应合成联苯乙酸。

以上合成联苯乙酸的方法中，方法1存在着工艺路线长，污染大，收率低、产品质量差等缺点，方法2也存在着工艺路线长，生产过程中产生大量硫化氢，污染大，而且收率低、产品质量差等缺点。

日本专利特开昭61-210049，是利用2-磺酰氧基丙酸酯和苯系芳环在三氯化铝催化下发生付克烷基化反应，生成2-芳基丙酸酯。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种合成路线步骤简单、反应条件温和、能大工业化生成，操作简便、污染低、产品质量高的非甾体抗炎药联苯乙酸的制备方法。

本发明目的的实现方式为，非甾体抗炎药联苯乙酸的制备方法，是以联苯为原料，在三氯化铝催化下与取代的磺酰氧基乙酸酯发生付克反应，生成联苯乙酸酯，再经过碱水解、酸化结晶，得到联苯乙酸，具体反应式如下：

本发明以联苯为原料，在三氯化铝催化下，使磺酰氧基乙酸酯和过量的联苯发生付克烷基化反应，生成联苯乙酸酯，将反应物倒入水中，甲苯萃取，再将甲苯萃取液加氢氧化钠水解，使联苯乙酸酯水解生成钠盐转入水相，从而和过量的未反应的联苯分离，再将联苯乙酸钠酸化结晶，即得到联苯乙酸，而甲苯相中的联苯很容易通过浓缩回收再利用。

本发明合成步骤少、反应条件温和、操作简便、污染少、成本低，产品含量可达99.8％以上，单项杂质小于0.1％，适合工业化生产。

具体实施方式

本发明是以是以联苯为原料，在三氯化铝催化下与取代的磺酰氧基乙酸酯发生付克反应，生成联苯乙酸酯，再经过碱水解、酸化结晶，得到联苯乙酸。

本发明人参考日本专利特开昭61-210049，将2-磺酰氧基丙酸酯换成磺酰氧基乙酸酯，将苯系芳环换成联苯，简洁方便地合成出了联苯乙酸酯，再经过水解即可生成联苯乙酸。

下面举出本发明的具体实施例：

反应瓶中投入1mol联苯、0.22mol无水AlCl3、二氯甲烷300ml，搅拌下冰水浴降温到0-5℃，开始滴加0.1mol苯磺酰氧基乙酸甲酯，控制滴加温度0-5℃左右。

苯磺酰氧基乙酸甲酯滴加完毕后去掉冰水浴，自然升温到室温反应2小时，再25-30℃反应8小时。

将反应物缓慢流加到200ml 0.1mol/L冰冷稀盐酸中进行水解，静置1h分层，取有机层，加入200ml水、0.1molNaOH，室温搅拌水解过夜，静置1h分层。

取碱水层，加入0.5g活性炭，室温搅拌半小时，过滤，搅拌下向滤液中缓慢滴加10％醋酸，联苯乙酸沉淀析出，过滤的联苯乙酸湿粗品。

将联苯乙酸湿粗品和100ml乙酸乙酯及0.5g活性炭投入反应瓶，加热回流半小时，过滤，滤液缓慢降温到20℃，在20℃保温1小时使结晶充分析出，过滤，70-80℃干燥5小时左右，得到147g联苯乙酸，收率70％，HPLC含量99％以上。