[发明专利]2－(4－甲基苯基)苯甲腈的生产工艺

说明书

技术领域

本发明涉及新一代抗高血压药沙坦类药物的中间体制备方法，尤其涉及一种药物中间体2-(4-甲基苯基)苯甲腈的生产工艺。

背景技术

2-(4-甲基苯基)苯甲腈是一种重要的医药中间体，特别是大多数沙坦类药物合成的关键中间体，如洛沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦和奥美沙坦等，在我国制药行业中也已经得到大量的使用，因此，如何高效的合成2-(4-甲基苯基)苯甲腈受到人们的巨大关注。2-(4-甲基苯基)苯甲腈的制备方法已经有很多文献报道，合成路线主要可以分为三类：(1)以水杨醛或邻茴香酸为原料；(2)以2-氯-N-环己基苯甲酰亚胺或2-N-正丁基苯甲醛亚胺和卤代苯为原料；(3)过渡金属催化方法。

文献J.Med.Chem，1991，34(8)：2525-2543以水杨酸或邻茴香酸为原料，通过Meyer反应，经噁唑啉合成2-(4-甲基苯基)苯甲腈，如图一。该合成路线初始原料较为便宜，但合成路线长、辅助材料消耗多、设备投资大，不宜于工业化生产。

图一

文献US 6417400用2-氯-N-环己基苯甲醛亚胺或2-氯-N-正丁基苯甲醛亚胺经三步反应制备了2-(4-甲基苯基)苯甲腈，如图二。与以水杨酸为原料的反应相比较，该合成路线步骤较少、原料相对价廉，但整体收率不高，不宜于工业生产。

图二

通过Suzuki反应，由对甲基苯硼酸和邻氯苯腈经催化反应制得2-(4-甲基苯基)苯甲腈的方法，如图三，有很多文献报道(如文献Tetrahedron，2000，56(44)；8657-8660)。该方法产率高，反应条件温和，但是原料对甲基苯硼酸通常是由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯反应制得，因而对甲基苯硼酸的制造成本很高，故不宜于工业生产。

图三

通过Negish反应，将制得的格氏试剂与氯化锌进行金属交换得到对甲苯氯化锌，再与邻氯苯腈反应制得2-(4-甲基苯基)苯甲腈的方法，如图四，产率较好，但是需要用到等当量的氯化锌，大量的锌离子会使得污水处理变得麻烦，故该工艺不宜于工业生产。

图四

通过Kumada反应，由对甲苯氯化镁格氏试剂和邻氯苯腈经催化反应制得2-(4-甲基苯基)苯甲腈的方法，因为原料和催化剂成本低廉，反应收率良好，所以是目前国内外工业生产的首先方案。文献US 5874606和US 6153810报道了以双(三苯基膦)氯化镍为催化剂，由对甲苯基氯化镁格氏试剂和邻氯苯腈反应制得2-(4-甲基苯基)苯甲腈的方法，产率较高，但是催化剂用量较大，而且必须用昂贵的N-甲基吡咯烷酮做辅佐溶剂，增加了生产成本。因此如何避开昂贵的溶剂和减少催化剂用量是降低2-(4-甲基苯基)苯甲腈生产成本的关键。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-(4-甲基苯基)苯甲腈的生产工艺。

生产工艺合成步骤如下：

1)在氮气保护下，以溴乙烷为引发剂，摩尔比为1∶1.0～1.2的对氯甲苯与镁屑加入到无水四氢呋喃中回流反应制得格氏试剂；

2)在氮气保护下，将邻氯苯腈，四氢呋喃，1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化镍，溴化锂，搅拌混合后，滴入上述格氏试剂进行交联-偶合反应，反应温度为-10～68℃，滴加时间为1～10小时；

3)滴加完成后，再继续搅拌反应1～5小时，加入饱和氯化铵水溶液进行水解，分去水层，再常压蒸馏回收四氢呋喃后即得粗品，所得粗品经减压精馏可以得到高纯度的2-(4-甲基苯基)苯甲腈。

1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化镍可以按照以下文献来制备：Journal ofOrganometallic Chemistry(2001)，683-690。

邻氯苯腈与对氯甲苯的摩尔比优选为1∶1.0～1.1。邻氯苯腈和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化镍的摩尔比优选为1∶0.001～0.0015。邻氯苯腈和溴化锂的摩尔比优选为1∶0.001～0.0015。交联-偶合反应温度优选为0～25℃。

本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：

1)反应条件安全温和，产率高；

2)反应流程短；

3)催化剂用量很少；

4)投料和后处理都简单，污染小，易于实现工业化大生产。

具体实施方式

本发明是以对氯甲苯和邻氯苯腈为原料，先由对氯甲苯与镁屑经格氏反应，再与邻氯苯腈经交联-偶合反应，生成2-(4-甲基苯基)苯甲腈。

具体的合成路线如下：