[发明专利]用于抗肿瘤药物抗叶酸剂及其盐和中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药化工技术领域的化合物，具体是一种用于抗肿瘤药物抗叶酸剂及其盐和中间体。

背景技术

还原型叶酸(FH₄)是嘌呤类生物合成和脱氧尿苷酸(dUMP)转化成胸苷酸(dTMP)过程中必需的一碳单位转运体。在这些生化反应中，还原型叶酸被氧化，经二氢叶酸还原酶(DHFR)再生为活性的还原型叶酸。

甲氨蝶呤(MTX)和类似化合物是公知的强烈地结合DHFR的药物，这些药物能抑制二氢叶酸还原成四氢叶酸，导致dTMP和/或嘌呤类缺陷，DNA合成中断，进而产生细胞毒作用，导致细胞死亡。这些药物已被研制成抗癌药物，而且目前作为临床药物占据了很重要的位置。

Pemetrexed(MTA)是新近研究开发的多靶点的抗叶酸药物，通过抑制至少3种与叶酸代谢、嘌呤和嘧啶合成有关的酶包括DHFR，胸苷酸合酶(TS)，甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)，对多种实体瘤有抗癌作用。Pemetrexed(MTA)于2004年4月获得FDA批准在美国上市，用于治疗无法手术或不宜实行手术的胸膜间皮瘤患者。在5月1日的《肿瘤学临床杂志》中公布的临床试验结果表明：和紫杉特尔(Taxotere，目前非小细胞肺癌标准二线药物)相比，LY231514(培美曲塞)表现出相近的病人生存率效果，但是安全性更好，副作用更少。礼莱公司已经向美国FDA提交LY231514作为非小细胞肺癌二线药物的新药申请，各国进行临床所针对的肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体肿瘤，所以其开发和应用前景非常广阔。

TNP-351为一种新结构类型的DHFR抑制剂，通常抗叶酸药物中的蝶啶结构被2，4二氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶所代替，并在5-位引入了可塑性大的三亚甲基桥，以提供最有利的构象，满足抑制剂在靶酶空腔中与活性部位最大限度的氢键和疏水键相互作用。体外试验表明，该品抗KB人表皮样瘤细胞和A549人非小细胞肺癌细胞的作用比MTX强10倍以上；体内试验结果表明TNP-351对MTX具有抗药性的肿瘤细胞亦有很强的活性，目前正在日本进行临床。

MTX主要通过叶酸拮抗作用抗癌，有较强的毒性，对实体瘤作用不大，还存在着肿瘤细胞对这种药的抗药性，因此不能获得满意的治疗效果。因此特别期望开发出新的作用机理对癌细胞显示出选择性毒性的抗癌药物。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类用于抗肿瘤药物抗叶酸剂及其盐和中间体，使其解决现有技术中抗癌药物有较强毒性、对实体瘤作用有限、肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性的技术问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明所述的用于抗肿瘤治疗抗叶酸剂及其盐，结构通式如下：

                               通式(I)

在上述通式中，R₁＝NH₂且R₂＝CH₃，或R₁＝NHCH₃且R₂＝H，Ar为1，4-苯基或2，5-噻吩基，R₃＝H或金属阳离子或铵离子或有机胺阳离子，即：

当R₁＝NH₂，R₂＝CH₃，Ar＝1，4-苯基，R₃＝H时，化合物为N-[4-{2-(2，4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙基}-苯甲酸]-L-谷氨酸，

当R₁＝NHCH₃，R₂＝H，Ar＝1，4-苯基，R₃＝H时，化合物为N-[4-{2-(2-氨基-4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙基}-苯甲酸]-L-谷氨酸，

当R₁＝NH₂，R₂＝CH₃，Ar＝2，5-噻吩基，R₃＝H时，化合物为N-[5-[2-(2，4-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙基]-噻吩-2-甲酸]-L-谷氨酸，