[发明专利]全酰化－4－硫代－D－核糖及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及全酰化4-硫代-D-核糖及其制备方法。

背景技术

4’-硫代核苷类化合物是近二十年来广泛研究的一类天然产物类似物，具有显著的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性。(R.L.Whistler，et al，J.Med.Chem.1972，15，168.；R.T.Walker，et al，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，741.J.A.Montgomery，et al，J.Med.Chem.1991，34，2361.)同时这类化合物对人体内的核苷磷酸化酶有独特的稳定性，不会象核苷类化合物一样被迅速代谢降解。(R.T.Walker，et al，Proc.31^st ICAAC(Chicago)1991，1232.)另外，由于用4’-硫代核苷修饰的寡核苷酸具有更好的热稳定性，它们也被用作反义RNA的组分。(J.L.Imbach，et al，Nucleosides Nucleotides 1995，14，1027.)

4-硫代-D-核糖是4’-硫代核苷的结构母体，是合成后者的重要砌块，利用Lewis酸促进的硫糖苷化反应可以方便地将碱基引入C-1位制备4’-硫代--D-核苷。(M.Egli，et al，Nucleic Acids Res.2005，31，3965.)因此合成4’-硫代核苷的关键在于4-硫代-D-核糖的合成。已知的4-硫代-D-核糖及其衍生物均以昂贵的非天然L-来苏糖为原料制备。(E.J.Reist，et al，J.Am.Chem.Soc.1964，86，5658.R.L.Whistler，et al，J.Org.Chem.1964，29，3723.R.L.Whistler，et al，J.Org.Chem.1966，31，813.M.Egli，et al，NucleicAcids Res.2005，31，3965.)

发明内容

本发明的目的是提供一种从廉价原料D-葡萄糖制得的全酰化-4-硫代-D-核糖及其制备方法。

所述的全酰化4-硫代-D-核糖具有化合物VIII的结构。

上述全酰化4-硫代-D-核糖(VIII)的合成路线如下：

其中，R基团包括：苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、3，5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2，2-二甲基丙酰基。

上述合成路线中，采用Helv.Chim.Acta，1997，80，2286.中的方法制备已知化合物II；采用Nucleosides Nucleotides，1999，18，1961.中的方法制备已知化合物IV。

上述合成路线中，以廉价的D-葡萄糖为起始原料，采用叔丁基二甲基硅基(TBS)为C-6羟基的保护基，通过对化合物IV的C-5羟基进行立体专一的碘代，在50~100度下和乙醚-乙腈为溶剂制得中间体5-碘代-5-脱氧-α-L-塔罗呋喃糖苷衍生物(化合物V)。化合物V在50~150度下，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂与硫代乙酸钾反应制备5-S-乙酰基-5-硫代-α-D-阿罗呋喃糖苷衍生物(化合物VI)。化合物VI经过脱异丙叉保护、高碘酸钠氧化断裂1，2-邻二醇、酸性条件下脱S-乙酰基和O-苯甲酰基同时成甲基硫代糖苷以及2，3，5-全酰化制备2，3，5-三-O-酰基-D-4-硫代核糖甲基苷(化合物VII)。最后进行乙酸解制备2，3，5-三-O-酰基-1-O-乙酰基-β-D-4-硫代核糖(化合物VIII)。